Wissenschaftler vereinfachen und beschleunigen die gezielte Evolution biotechnologischer Methoden.

In einem Prozess, der als gerichtete Evolution bekannt ist, entwickeln Wissenschaftler Biomoleküle neu, um diejenigen zu finden, die nützliche neue Funktionen erfüllen. Das Feld revolutioniert die Arzneimittelentwicklung, die Chemietechnik und andere Anwendungen, aber um sein Versprechen zu erfüllen, bedarf es akribischer und zeitraubender Laborarbeit.

In einer heute in der Zeitschrift Cell, University of California, veröffentlichten Studie berichteten Irvine Forscher, dass sie die gerichtete Evolution beschleunigt und vereinfacht haben, indem sie lebende Zellen den größten Teil des Schwertransports durchführen ließen. Durch die Einführung eines speziell entwickelten DNA-Replikationssystems in die Hefe konnten die Wissenschaftler ausgewählte Gene dazu bringen, schnell und stabil zu mutieren und sich während der Reproduktion der Wirtshefezellen zu entwickeln.

„Indem wir hohe Diversifikationsraten gezielt in Zellen umsetzen, können wir diese Zellen wachsen lassen und dazu drängen, sich aus beliebigen Genen unserer Wahl zu etwas Neuem zu entwickeln“, sagt Erstautor Arjun Ravikumar, der Anfang des Monats an der UCI in Biomedizintechnik promoviert hat. „Unsere Arbeit hat die Evolution zu einem extrem schnellen, einfachen und skalierbaren Prozess gemacht.“

Zuvor mussten Wissenschaftler, um Biomoleküle zu testen, um zu sehen, ob eine gewünschte Funktion erreicht wurde, eine DNA-Bibliothek in einem Reagenzglas aufbauen und diese DNA in die Zellen einführen, ein mühsamer und schwieriger Prozess. Das UCI-Team hat diesen Schritt in seinem neuen Ansatz vollständig eliminiert, so dass die internen Maschinen der Zelle die gesamte Arbeit übernehmen.

Laut Senior-Autor Chang Liu, UCI-Assistenzprofessor für Biomedizinische Technik, wird die Anzahl der Evolutionszyklen sehr wichtig, wenn man die gerichtete Evolution nutzt, um ein besseres Enzym oder Protein zu schaffen – die Arbeit, die in diesem Jahr den Nobelpreis für Chemie erhielt -, denn jeder einzelne kann als ein Schritt zu einer neuen oder verbesserten Funktion angesehen werden. „Aber wenn jeder Zyklus eine wiederholte Verarbeitung der Reagenzglas-DNA-Molekularbiologie erfordert, kann man nur ein paar Iterationen durchlaufen“, sagte er.

„Im Gegensatz dazu läuft die natürliche Evolution kontinuierlich ab, im Wesentlichen durch die Kultivierung von Zellen im Laufe der Zeit in einer Umgebung, die sie dazu zwingt, eine neue Funktion zu entwickeln; das Problem aus Sicht der Biomolekulartechnik ist, dass der Prozess sehr langsam ist“, fügte Liu hinzu. „Wir haben eine genetische Architektur gefunden, die eine sehr schnelle biomolekulare Evolution ermöglicht.“

Zusätzlich zur Beschleunigung und Vereinfachung der gerichteten Evolution, sagte Liu, dass diese neue Technik es Wissenschaftlern ermöglichen kann, zusätzliche Arten von Experimenten durchzuführen, die sie in der Vergangenheit schwer hatten. So beschrieben die UCI-Forscher in ihrer Studie, wie sie ein Enzym in 90 Replikatexperimenten entwickelt haben, um herauszufinden, wie es sich an einen bestimmten Zustand anpassen könnte – in diesem Fall, wie ein Malariatarget Resistenzen gegen ein bestimmtes Medikament entwickeln könnte.

„Es gibt viele Möglichkeiten, eine besondere evolutionäre Herausforderung wie die Arzneimittelresistenz zu lösen, so dass die Fähigkeit, Evolutionsexperimente auf der von uns gewählten Skala durchzuführen, es uns ermöglicht, mehr von diesen Möglichkeiten zu erfassen und zu verstehen, was uns therapeutisch relevante Erkenntnisse darüber gibt, wie Resistenz entsteht“, sagte Liu.

Zukünftige Arbeiten werden sich darauf konzentrieren, die neue Plattform dazu zu bringen, krankheitsbekämpfende Antikörper und wertvolle Enzyme für die Arzneimittelsynthese kontinuierlich weiterzuentwickeln.

„Anstatt ein Antigen in ein Tier injizieren zu müssen, um einen Antikörper zu isolieren, stellen Sie sich vor, Sie setzen ihn einfach in eine Kultur von Hefezellen und lassen ihn als spezifischen Antikörper herauskommen“, sagte er. „Das könnte die Art und Weise revolutionieren, wie diese und andere Proteinmedikamente entdeckt und entwickelt werden.“

Frances Arnold – der Linus Pauling Professor für Chemical Engineering, Bioengineering & Biochemistry am California Institute of Technology, der 2018 den Nobelpreis für Chemie für seine bahnbrechenden Beiträge auf diesem Gebiet erhielt – sagte: „Gezielte Evolution ist eine mächtige Möglichkeit, neue Proteine zu bauen, aber sie kann sicherlich von technologischen Innovationen profitieren. Die von Professor Liu und Dr. Ravikumar entwickelte Technik wird neue Anwendungen und neue Forschungsansätze anregen, die unsere Fähigkeit, neue DNA zu bilden, weiter ausbauen werden.“

Mehr Informationen:
Arjun Ravikumar et al. Skalierbare, kontinuierliche Evolution von Genen bei Mutationsraten oberhalb der genomischen Fehlerschwellen, Zelle (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.021

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