Wissenschaftler leuchten Licht auf winzige Peptidänderungen, die das Immunsystem beeinflussen.

Humane Leukozytenantigen-(HLA)-Moleküle sind eine Gruppe von Proteinen, die dem Immunsystem helfen, fremde Eindringlinge wie Viren und Bakterien zu identifizieren und die eine Vielzahl von klinischen Ergebnissen beeinflussen, einschließlich Infektion und Krebs. Jetzt haben die Forscher des Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) einige wichtige Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen genetischer Vielfalt und den komplizierten Veränderungen in Peptiden, die an HLA-Moleküle gebunden sind und diese beeinflussen, gewonnen.

Die Gene, die für HLA-Moleküle kodieren, sind extrem vielfältig – der polymorphste Teil des menschlichen Genoms – mit verschiedenen HLA-Varianten, die unterschiedliche Peptidantigene an der Zelloberfläche zeigen. Diese genetische Variation beeinflusst die Ergebnisse so vielfältig wie Nebenwirkungen von Medikamenten und ob ein Patient negativ auf eine Spendertransplantation reagiert.

Ein internationales Team von Mitarbeitern unter der Leitung von Professor Anthony Purcell von Monash BDI zeigte, dass selbst kleinste Veränderungen der Gensequenzen in HLA-Molekülen die Immunfunktion dramatisch beeinflussen können.

Ihre Ergebnisse, die heute in Nature Communications veröffentlicht wurden, haben wichtige Auswirkungen darauf, wie das Immunsystem infizierte Zellen bei verschiedenen Personen erkennt.

Das multidisziplinäre Forscherteam untersuchte die Auswirkungen des Mikropolymorphismus auf drei eng verwandte HLA-Moleküle, die auf unterschiedliche Weise mit Medikamentenüberempfindlichkeit und HIV-Elite-Kontrolle verbunden sind – wo das Immunsystem eines Individuums zu helfen scheint, die HIV-Infektion in Schach zu halten.

„Der einzige Unterschied zwischen diesen HLA-Molekülen sind einige Aminosäuren, die strategisch in den Spalten dieser Moleküle platziert sind, in denen Peptidantigene sitzen“, sagte Professor Purcell.

„Wir wussten, dass es subtile Unterschiede in der Art der an diese Moleküle gebundenen Peptide geben könnte, aber was wir systematisch tun wollten, war zu verstehen, was die Unterschiede sind und welche Art von funktionellen Auswirkungen die Unterschiede haben könnten“, sagte er.

„Es ist jetzt ganz einfach, Polymorphismus und Veränderungen in Aminosäuresequenzen abzubilden; die Schwierigkeit besteht wirklich darin, das zu übersetzen, um zu sagen, was das bedeuten könnte, um bis zu einem gewissen Grad vorhersagen zu können, wie verschiedene Allele verschiedene Peptidantigene auswählen und wie sich das auf die Immunität auswirkt.“

„Es ist auffallend, dass man bei so geringen Unterschieden im HLA sowohl Unterschiede in der Peptid-Interaktion mit dem HLA-Molekül als auch in der Form der Peptide erhält, was es zu einem drastisch anderen Ziel für das Immunsystem macht“, sagte Dr. Patricia Illing, Mitautorin.

Professor Purcell sagte, dass die Studie, die Teil der Forschung über einen Zeitraum von 25 Jahren ist, grundlegende Erkenntnisse lieferte, die helfen können, Prozesse wie die Elitekontrolle bei HIV zu erklären oder warum Personen, die eng verwandte HLA-Moleküle haben, problematische oder „tabuisierte“ Inkongruenzen bei der Transplantation haben können.

Die gewonnenen Erkenntnisse können auch bei der Entwicklung personalisierter Impfstoffe helfen.

„Meiner Meinung nach wird das Verständnis, wie sich Polymorphismus auf die Antigenpräsentation oder Peptidpräsentation auswirkt, tatsächlich die prädiktiven Werkzeuge unterstützen, die zur Formulierung von Impfstoffen verwendet werden, zum Beispiel bei Krebs oder Infektionskrankheiten“, sagte er.

Sie hat auch weitreichendere Auswirkungen.

„Die Studie hilft uns zu verstehen, wie sich das Immunsystem entwickelt, um verschiedene Möglichkeiten der Peptidpräsentation auszuprobieren, und wie die genetische Vielfalt der menschlichen Bevölkerung durch Krankheitserreger geformt wurde“, sagte er.

Dies ist die zweite kürzlich veröffentlichte Studie, in der Professor Purcell und andere Forscher Einblicke in Peptide gewonnen haben; ein weiteres in der Science Immunology veröffentlichtes Papier über „trans-spliced peptides“ betonte die unerwartete Vielfalt des Immunpeptidoms.

Mehr Informationen:
Patricia T. Illing et al, HLA-B57 Mikropolymorphismus definiert die Sequenz und Konformationsbreite des Immunopeptidoms, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-07109-w

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