Studie zeigt „Tunability“ eines molekularen Chaperons

Seit Jahrzehnten verlassen sich Molekularbiologen, die eine Klasse von molekularen Chaperonen untersuchen, die als Hitzeschockproteine (Hsp70s) bekannt sind, auf die in Bakterien vorkommenden Hsp70s als Modellsystem. Jetzt berichten eine der weltweit führenden Experten für das Molekül und ihr Team, dass ihre Untersuchung, ob sich Hsps aus Säugetierzellen wie in Bakterien verhalten, „wichtige evolutionäre Variationen“ zwischen ihnen aufzeigt.

Lila Gierasch, eine Expertin für Hsp70er an der University of Massachusetts Amherst, berichtet mit ihrem Forschungsteam, dass sich Hsp70er aus Säugerzellen ganz anders verhalten als bakterielle Hsp70er. Aufgrund der wichtigen Rolle, die Hsp70s bei der Fehlfaltung von Proteinen bei Krankheiten wie Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen spielen, werden die neuen Erkenntnisse „einen großen Einfluss darauf haben, wie wir über Hsp70s denken“, sagt sie.

Wie Gierasch betont: „Wir haben uns so lange auf die bakterielle Version des Hsp70s verlassen, dass wir dachten, es sei an der Zeit zu fragen, ob sich eukaryontische Hsp70s wie die in Bakterien verhalten oder nicht. Schließlich ist es nicht verwunderlich, dass sie anders sein könnten, weil Bakterien so stromlinienförmig sind und eine geringere funktionelle Komplexität haben als Eukaryonten.“ Molekulare Chaperone helfen Zellen, gesunde Proteine zu erhalten, indem sie neu synthetisierten Proteinen helfen, sich an ihre funktionellen Strukturen anzupassen, und indem sie Zellen vor Stress wie Hitzeschock schützen, der Proteine schädigt, fügt sie hinzu.

„Ich möchte betonen, dass das, was wir in Bakterien gelernt haben, absolut notwendig ist, um die anspruchsvolleren Familienmitglieder der Chaperone von Säugetieren zu verstehen. Wir haben die Architektur des Bakteriums Hsp70 analysiert und mit seinen funktionellen Strukturveränderungen in Verbindung gebracht. Wir wussten um die Bedeutung von Schlüsselschnittstellen zwischen den Funktionsbereichen. Wir stellten fest, dass es bei den Säugetieren Hsp70s weit verbreitete evolutionäre Variationen dieser Schnittstellen gab. Wir haben angenommen, dass sich diese Unterschiede in der funktionalen Diversifikation widerspiegeln würden.“

Details zu dieser Arbeit, die durch das Programm Maximizing Investigators‘ Research Awards des NIH finanziert wird, erscheinen diese Woche in den Proceedings of the National Academy of Sciences. Zu den Co-Autoren von Gierasch gehören die Postdoc-Forscherin Wenli Meng, die wissenschaftliche Assistentin Eugenia Clerico und die Studentin Natalie McArthur, die heute Doktorandin an der Columbia ist.

Gierasch erklärt, dass die vielseitigen Chaperonmoleküle, die als universelle Werkzeuge der zellulären Proteinfaltung bekannt sind, mit vielen verschiedenen Proteinarten interagieren und an vielen Zellfunktionen beteiligt sind. Hsp70s helfen Proteinen, sich zu falten, sich über die Membranen zu verlagern, sich zu Komplexen zusammenzusetzen, für den Abbau gezielt zu sein und schädliche Fehlfaltungen und Aggregationen zu vermeiden. Sie gelten aus gutem Grund als Knotenpunkte im fein abgestimmten Netzwerk der Proteinqualitätskontrolle der Zelle, bemerkt sie.

Die Forscher weisen darauf hin, dass Hsp70s diese vielfältigen Funktionen durch einen konservierten Mechanismus erfüllen, der auf Zyklen der nucleotidmodulierten Bindung und Freisetzung ihrer Kundenproteine beruht, ein Prozess, den Gierasch als „Domain An- und Abdocking“ bezeichnet. Um die Zyklen des Domain An- und Abdockens von eukaryontischen und bakteriellen Hsps im Detail zu untersuchen, verwendeten Gierasch und Kollegen Domain-Dissektionstechniken, biochemische Assays und spezielle Experimente der Kernspinresonanzspektrometrie.

Sie berichten, dass sie „signifikante Unterschiede“ zwischen dem Funktionieren der bakteriellen und eukaryontischen Chaperone gefunden haben, insbesondere dass das bakterielle Hsp70 einen Zustand begünstigt, in dem die beiden Domänen im Vergleich zu den locker gebundenen eukaryontischen Chaperonen „innig angedockt wesentlich mehr“ sind. Gierasch: „In der Bakterienzelle kann die Anstandsdame ihren Klienten länger festhalten. Stell dir vor, Hände halten ein Seil. In der eukaryontischen Zelle sieht es so aus, als würde die Hand vorübergehend greifen und die ganze Zeit loslassen, während in der Bakterienzelle das Molekül die meiste Zeit fest sitzt.“

Die Molekularbiologin spekuliert, dass es für eukaryotische Zellen evolutionär vorteilhaft sein könnte, eine flexiblere Bindungstechnik entwickelt zu haben, die offen ist, um ihre Kunden schneller und reibungsloser für nachgelagerte Prozesse zu gewinnen. „Es kann sein, dass die bakterielle Funktion spezifischer und enger ist, dominiert von der Biosynthese des Proteins und unterstützt die Faltung. Aber das eukaryontische Hsp70 kann erforderlich sein, um seinen Kunden an Partner in einer der vielen Funktionen weiterzugeben, an denen es beteiligt ist – das Hsp70 sollte nicht zu fest sein. Wenn der Kunde zu lange in einer Hsp70 wohnt, wird sie nicht an den nächsten Prozess weitergegeben“, betont Gierasch.

„Diese Ergebnisse unterstreichen die Abstimmbarkeit von Hsp70-Funktionen durch Modulation allosterischer Schnittstellen durch evolutionäre Diversifikation“, so die Autoren, „und schlagen auch Standorte vor, an denen die Bindung von niedermolekularen Modulatoren die Hsp70-Funktion beeinflussen könnte“. Diese Erkenntnisse sollen den Forschern helfen, den Mechanismus der funktionellen Vielfalt von Hsp70 zu verstehen und spezifische kleinmolekulare Hsp70-Modulatoren zu entwickeln, fügen sie hinzu.

Die Möglichkeit, Hsp70s zu „stimmen“, ist seit langem ein Ziel medizinischer Forscher, die nach Wegen suchen, Krankheiten wie Krebs und neurologische Störungen zu behandeln. Wie Gierasch erklärt, sind die Chaperonmoleküle jedoch so eng mit so vielen Zellprozessen verbunden, dass der Versuch, einen von ihnen zu modulieren, andere Prozesse beeinflussen wird.

„Wenn Sie Krebs heilen wollen, sollten Sie vielleicht Hsp70s hemmen“, bemerkt sie, „aber wenn Sie eine Therapie für Alzheimer wollen, eine Proteinfaltungskrankheit, dann wollen Sie sie aktivieren. Unser neues tieferes Verständnis der eukaryontischen Hsp70s könnte einen Weg bieten, sie spezifischer zu modulieren. Es kann uns die Fähigkeit geben, eine bestimmte Funktion zu isolieren und zu regulieren.“

Mehr Informationen:
Wenli Meng et al, Allosterische Landschaften eukaryontischer zytoplasmatischer Hsp70s sind geprägt durch evolutionäre Abstimmung von Schlüsselschnittstellen, Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI: 10.1073/pnas.1811105115115

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