Strukturuntersuchung von Antibiotika eröffnet den Weg für neue TB-Behandlungen

Eine neue Analyse der Struktur und Funktion des natürlich vorkommenden antimikrobiellen Wirkstoffs Tunicamycin hat Wege aufgezeigt, neue, sichere Antibiotika gegen Mycobacterium tuberculosis und andere krankheitserregende Bakterien herzustellen.

Tunicamycin ist ein Antibiotikum, das von verschiedenen Arten von Bakterien produziert wird, aber es ist für den Menschen ungeeignet, da es auch für tierische Zellen toxisch ist.

In einer neuen Studie untersuchten Forscher des Fachbereichs Chemie der Universität Oxford und des Structural Genomics Consortium zusammen mit Mitarbeitern des John Innes Institute und des NIH in Bethesda den Mechanismus hinter der Toxizität von Tunicamycin und fanden heraus, dass es auf ein Gen namens DPAGT1 reagierte, das für die Produktion eines Enzyms verantwortlich ist, das an der Glykoproteinbiosynthese beteiligt ist. Dies ist ein Gen, das gelegentlich mutiert und zu seltenen genetischen Krankheiten führt.

Durch die Untersuchung der Interaktion von Tunicamycin mit diesem Protein konnte das Team verstehen, wie es auf Zellen wirkt. Die Forscher veränderten auch ihre Struktur, um neue Analoga des Antibiotikums zu schaffen, von denen einige bei der Behandlung von Tuberkulose (TB) bei Mäusen wirksam waren, aber auch weniger toxisch waren als andere Medikamente, die derzeit zur Behandlung der Krankheit eingesetzt werden.

Professor Ben Davis vom Department of Chemistry der Oxford University sagte: „Die TB stellt eine wachsende Bedrohung dar, da unser Arsenal an Medikamenten zur Behandlung dieser Krankheit schnell erschöpft ist. Ein spannendes Ergebnis dieser Arbeit ist die Entwicklung einer vielversprechenden neuen Klasse von antimikrobiellen Medikamenten.

„Diese Forschung stellt eine wirklich schöne Synergie aus beeindruckender Strukturbiologie eines wichtigen menschlichen Enzyms und der Neugestaltung eines der berühmtesten Naturprodukte der Wissenschaft dar, das jetzt neu entwickelt wurde, um eine neue Familie von Antibiotika gegen TB zu entwickeln.“

Tuberkulose ist eine Krankheit, die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis verursacht wird, das weltweit jedes Jahr rund 1,3 Millionen Todesfälle verursacht. Die überwiegende Mehrheit der Todesfälle tritt in Entwicklungsländern auf, wo schlechte Hygiene und Zugang zur Gesundheitsversorgung das Problem verschärfen. Die Antibiotikaresistenz wird zu einem bedeutenden Problem bei TB, da viele Stämme der Krankheit gegen eine Reihe der verfügbaren Medikamente resistent werden, und einige Stämme gegen alle.

Dr. Elisabeth Carpenter vom Structural Genomics Consortium und dem Nuffield Department of Medicine der Oxford University sagte: „Diese Studie zeigt die Vorteile der kollaborativen Forschung zwischen Teams mit unterschiedlichen Fachgebieten, um Probleme von zwei Seiten gleichzeitig anzugehen. In Zukunft stellt die Möglichkeit, neue Medikamente so zu entwickeln, dass ihre Toxizität im Vergleich zu Konkurrenten geringer ist, eine echte Wende auf der Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten dar“.

Das vollständige Papier „Strukturelle Erkenntnisse über die toxischen Wechselwirkungen von Tunicamycin mit dem humanen N-verknüpften Glykosylierungsweg ermöglichen die Identifizierung von ungiftigen Antibiotika, die bei Mäusen gegen Tuberkulose wirksam sind“, kann in der Zeitschrift Cell gelesen werden.

Mehr Informationen:
Yin Yao Dong et al. Structures of DPAGT1 erklären Glykosylierungs-Krankheitsmechanismen und Advance TB Antibiotika-Design, Zelle (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.037

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