Neuer integrierter analytischer Ansatz zeigt Moleküle, die an Krankheiten beteiligt sind

Der technologische Fortschritt hat es den Wissenschaftlern ermöglicht, riesige Datenmengen über verschiedene informationsträchtige Moleküle in Zellen und Geweben zu erhalten, wie DNA, Proteine und verschiedene Formen von RNA. Bisher war es jedoch schwierig, integrierte Analysen solcher Informationen durchzuführen, um unser Wissen über die Moleküle und Prozesse, die an der Entwicklung bestimmter Krankheiten beteiligt sind, zu erweitern.

Forscher einer von der Universität Osaka geleiteten Zusammenarbeit haben einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der komplexen Zusammenhänge zwischen den Komponenten von Zellen und Geweben geleistet. Sie haben einen neuen analytischen Ansatz namens MIGWAS etabliert, der Informationen aus zwei verschiedenen Quellen integriert. Eine davon sind Assoziationen zwischen genetischen Varianten und Krankheiten und anderen Merkmalen, während die andere Daten über Netzwerke zwischen kleinen regulatorischen Molekülen, den miRNAs, und den Genen, auf die sie abzielen, enthält. Das Team zeigte, dass dieser In-Silico-Screening-Ansatz eine verbesserte Leistung bietet, um neuartige zelluläre Komponenten im Zusammenhang mit Krankheiten und anderen Merkmalen gewebespezifisch zu entdecken.

Die Verwendung von miRNA-Daten auf diese Weise wurde durch die Anhäufung von Erkenntnissen über die Bedeutung von miRNAs für verschiedene physiologische Funktionen und Krankheiten ausgelöst. miRNAs sind kleine DNA-Produkte, die selbst keine Proteine kodieren, sondern an mRNAs binden, um die Genexpression zu regulieren. In dieser neuesten Studie erhielten die Forscher, die zuvor beschäftigt waren, Daten über die Expression von rund 1.800 miRNAs in verschiedenen Zellen. Sie suchten nach Überschneidungen zwischen diesen miRNAs und den Genen, auf die sie abzielen, einerseits und Genen, die an anderer Stelle durch Studien, die sich direkt auf den genetischen Code konzentrieren, als mit Krankheiten und anderen Merkmalen verbunden identifiziert wurden, andererseits.

„Es war schwierig, überzeugende Daten über die Wirkung von miRNAs zu erhalten, da sie aufgrund ihrer kurzen Länge nur von einem sehr kleinen Teil des Genoms kodiert werden“, sagt Hauptautor Saori Sakaue. „Unser MIGWAS-Ansatz, der Erkenntnisse aus genomweiten Assoziationsstudien und miRNA-Zielnetzwerken verknüpft, hilft, dies zu überwinden. Es wurden erfolgreich signifikante Ergebnisse für die Anreicherung von miRNA/Zielgenen für Merkmale wie Höhen- und Typ-2-Diabetes in verschiedenen Ethnien erzielt.“

Das Team versuchte, diesen Ansatz zu validieren, indem es sich auf die Krankheit Rheumatoide Arthritis (RA) konzentrierte und Daten über Single-Nukleotidpolymorphismen aus fast 20.000 RA-Fällen und über 60.000 entsprechenden Kontrollen verwendete. Dies ergab vier mit RA verknüpfte miRNAs, die auch in der MIGWAS-Pipeline identifiziert wurden, von denen eine bei RA-Patienten signifikant hochexprimiert war.

„Die analytische Leistungsfähigkeit unseres Ansatzes zeigt sein Potenzial, neue Netzwerke von miRNAs und ihren Zielgenen, die mit Merkmalen und Krankheiten verbunden sind, gewebespezifisch zu finden“, sagt der entsprechende Autor Yukinori Okada. „Das sollte es einfacher machen, neue Ziele zu finden, auf die wir uns bei der Entwicklung von therapeutischen Strategien für eine Vielzahl von Krankheiten konzentrieren können.“

Mehr Informationen:
Saori Sakaue et al, Integration von Genetik und miRNA-Zielgen-Netzwerk identifizierte Krankheitsbiologie, die an Gewebespezifität beteiligt ist, Nucleic Acids Research (2018). DOI: 10.1093/nar/gky1066

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