Neue Ziele im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen

Bakterien sind zunehmend resistent gegen verfügbare Antibiotika. Ein Chemiker-Team der Technischen Universität München (TUM) hat nun wichtige Enzyme im Stoffwechsel von Staphylokokken identifiziert. Wenn man diese Enzyme gezielt blockiert, verhungern sie.

„Die Medizin braucht neue Waffen gegen Bakterien“, sagt Prof. Stephan Sieber. „Viele Bakterien sind bereits gegen gängige Medikamente resistent. Ein wichtiges Ziel der Forschung ist es daher, neue Angriffspunkte zu identifizieren.“

Gemeinsam mit der Doktorandin Annabelle Hoegl und seinem Team am Lehrstuhl für Organische Chemie II der Technischen Universität München hat die Forscherin ein Verfahren zur Isolierung und Verstoffwechslung von stoffwechselregulierenden Enzymen entwickelt. „Wenn wir diese Enzyme blockieren könnten“, erklärt Stephan Sieber das Ziel, „könnten wir die Krankheitserreger mehr oder weniger aushungern.“

Die neue Methodik wurde an Staphylococcus aureus getestet. Das Bakterium ist weit verbreitet, mit vielen antibiotikaresistenten Arten. Staphylokokken umfassen Tausende von Proteinen. „Aus diesem Heuhaufen Enzyme mit spezifischen Eigenschaften zu isolieren, sie zu identifizieren und ihre Funktion zu untersuchen, war eine echte Herausforderung“, erinnert sich Sieber.

Die vom Forschungsteam angestrebten Enzyme verwenden Vitamin B6, um chemische Reaktionen in der Zelle zu beschleunigen. Ein wichtiger Bestandteil von Vitamin B6 ist Pyridoxalphosphat oder PLP. Ohne die PLP-abhängigen Enzyme würde der Stoffwechsel der Bakterien zum Erliegen kommen und die Mikroorganismen verhungern.

Aufspüren von Enzymen mit Markern

Das Team verwendete ein chemisch modifiziertes Pyridoxalphosphat, um solche PLP-abhängigen Enzyme nachzuweisen. Die markierten Moleküle wurden einer Nährlösung zugegeben, in der sich die Staphylococcus aureus Bakterien vermehren.

Da die Lösung kein natürliches PLP enthielt, integrierten die PLP-abhängigen Enzyme die Marker und nutzten sie für den Stoffwechsel. Die Chemiker brachen dann die Bakterien mit Ultraschall auf und fischten die Enzyme mit den Markern heraus.

Das Prinzip der molekularen Fischerei, oder „Protein-Profiling“, wie es genannt wird, ist nicht ganz neu. Aber die TUM-Wissenschaftler sind die ersten, die diese Methodik nutzen, um PLP-abhängige Enzyme zu untersuchen.

„Wir konnten zeigen, dass die Methode sehr effizient ist“, betont Sieber. „Viele physiologisch wichtige Enzyme in Staphylococcus hängen von Pyridoxalphosphat ab. Wir isolierten 73% dieser Enzyme, analysierten sie mittels Massenspektrometrie und identifizierten sie.“

Darüber hinaus entdeckte das Team bisher unbekannte PLP-abhängige Enzyme und entschlüsselte deren Funktionen. „Damit haben wir einen unerschlossenen Schatz bei der Suche nach neuen Antibiotika-Targets entdeckt“, sagt der Chemiker.

Diese Erkenntnisse können nun genutzt werden, um neue Wirkstoffe gegen Bakterien zu entwickeln. Im nächsten Schritt wollen die Forscher die Funktionen der Enzyme genauer untersuchen und herausfinden, wie der Stoffwechsel von Bakterien gezielt blockiert werden kann, ohne gesunde menschliche Zellen zu schädigen.

Mehr Informationen:
Annabelle Hoegl et al, Mining the cellular inventory of pyridoxal phosphatabhängige Enzyme mit funktionalisierten Cofaktor-Mimiken, Nature Chemistry (2018). DOI: 10.1038/s41557-018-0144-2

Teilen Ist Liebe! ❤

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.

shares