Kontrolle des Gens für das’immortalisierende Enzym‘.

Die Aufklärung, wie ein Gen in Krebszellen aktiviert wird, um ein Enzym zu produzieren, das den Zellen hilft, zu gedeihen, könnte zu neuen Behandlungen führen.

„Wir untersuchen eine der grundlegendsten Fragen der Krebsbiologie“, sagt die leitende Forscherin Haiwei Song vom A*STAR Institute of Molecular and Cell Biology. Das Team hat die molekularen Mechanismen untersucht, die einer genetischen Fehlfunktion zugrunde liegen, die bei bis zu 95 Prozent der menschlichen Krebserkrankungen auftritt. Ihre Ergebnisse könnten zu neuen Behandlungen führen.

Gemeinsam mit Kollegen in Frankreich hat das Team Prozesse untersucht, die das Gen aktivieren, das für ein Protein kodiert, das als „das immortalisierende Enzym“ bekannt ist. Der dramatische Name erkennt die Fähigkeit des Enzyms an, Krebszellen das Überleben und die Vermehrung zu ermöglichen, trotz normaler Kontrollen des Zellwachstums.

Das Enzym, formal bekannter als Telomerase Reverse Transkriptase (TERT), unterhält Regionen der DNA, die Telomere am Ende von Chromosomen genannt werden, die sich mit zunehmendem Alter und Tod der Zellen auf natürliche Weise verkürzen. Diese Aufrechterhaltung ist für Zellen, wie z.B. Stammzellen, von wesentlicher Bedeutung, die überleben müssen, um gesunde Körper aufzubauen.

Aber die Reaktivierung des Gens für TERT in Zellen, in denen es normalerweise abgeschaltet werden sollte, ist einer der zentralen Prozesse, der es Krebszellen ermöglicht, sich zu lebensbedrohlichen Tumoren zu vermehren. Diese unerwünschte Reaktivierung kann durch Mutationen in DNA-Regionen verursacht werden, die die Aktivität des TERT-Gens kontrollieren, die es einem Komplex von zwei regulatorischen Proteinen ermöglichen, an die mutierte DNA zu binden und die TERT-Genaktivität einzuschalten.

Die A*STAR-Forscher fertigten und analysierten Kristalle des Komplexes zwischen den beiden Proteinen und der mutierten DNA. Dabei zeigte sich die genaue Struktur des Komplexes (siehe Bild) und Details des Mechanismus hinter seiner Wirkung.

Die Forschung zeigte auch, dass eines der Proteine des Komplexes Zellsignalisierungssysteme stören kann, um das TERT-Gen auch ohne Bindung an die DNA zu reaktivieren.

„Das war eine Überraschung“, sagt Song, zumal es bedeuten kann, dass viele andere Gene auf ähnliche Weise aktiviert werden könnten.

„Wir wollen unser Verständnis von diesem System nutzen, um neue Medikamente herzustellen“, sagt Song. Er erklärt, dass eine Möglichkeit darin besteht, kleine Moleküle zu finden, die die Reaktivierung des TERT-Gens hemmen, zum Beispiel durch Bindung an die Proteine oder die beteiligte DNA. Leberkrebs kann das erste Ziel sein, da es sich dabei oft um Mutationen im TERT-Gen handelt, die in den frühen Phasen der Tumorentwicklung wirksam werden.

Mehr Informationen:
Xueyong Xu et al. Strukturelle Grundlage für die Reaktivierung des mutierten TERT-Promotors durch kooperative Bindung von p52 und ETS1, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-05644-0

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