Ingenieure erstellen eine inhalierbare Form von Messenger-RNA

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Messenger-RNA, die Zellen dazu veranlassen kann, therapeutische Proteine herzustellen, ist für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen vielversprechend. Das größte Hindernis für diesen Ansatz war bisher die Suche nach sicheren und effizienten Wegen, um mRNA-Moleküle an die Zielzellen abzugeben.

In einem Fortschritt, der zu neuen Therapien für Lungenerkrankungen führen könnte, haben MIT-Forscher nun eine inhalierbare Form von mRNA entwickelt. Dieses Aerosol könnte direkt in die Lunge verabreicht werden, um Krankheiten wie Mukoviszidose zu behandeln, sagen die Forscher.

"Wir glauben, dass die Möglichkeit, mRNA durch Inhalation zu verabreichen, eine Reihe verschiedener Erkrankungen der Lunge behandeln kann", sagt Daniel Anderson, Professor am MIT des Department of Chemical Engineering des MIT, Mitglied des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung des MIT Institut für Medizintechnik und Wissenschaft (IMES) und leitender Autor der Studie.

Die Forscher zeigten, dass sie Lungenzellen in Mäusen dazu veranlassen könnten, ein Zielprotein herzustellen – in diesem Fall ein Biolumineszenzprotein. Wenn die gleiche Erfolgsrate mit therapeutischen Proteinen erreicht werden kann, könnte dies hoch genug sein, um viele Lungenerkrankungen zu behandeln, sagen die Forscher.

Asha Patel, ein ehemaliger MIT-Postdoc, der jetzt Assistenzprofessor am Imperial College London ist, ist der Hauptautor der Zeitung, die in der Ausgabe vom 4. Januar der Zeitschrift Advanced Materials erscheint . Andere Autoren des Papiers sind James Kaczmarek und Kevin Kauffman, beide kürzlich MIT Ph.D. Empfänger Suman Bose, Forscher am Koch-Institut; Faryal Mir, ein ehemaliger technischer Assistent am MIT; Michael Heartlein, technischer Leiter bei Translate Bio; Frank DeRosa, Senior Vice President für Forschung und Entwicklung bei Translate Bio; und Robert Langer, Professor am David H. Koch-Institut am MIT und Mitglied des Koch-Instituts.

Behandlung durch Inhalation

Messenger-RNA kodiert genetische Anweisungen, die Zellen zur Produktion spezifischer Proteine anregen. Viele Forscher haben an der Entwicklung von mRNA zur Behandlung von genetischen Erkrankungen oder Krebs gearbeitet, indem sie die eigenen Zellen der Patienten im Wesentlichen in Medikamentenfabriken verwandelten.

Da mRNA im Körper leicht abgebaut werden kann, muss sie innerhalb einer Art Schutzträger transportiert werden. Andersons Labor hat zuvor Materialien entwickelt, die mRNA und eine andere Art von RNA-Therapie (RNA-Interferenz, RNAi) an die Leber und andere Organe abgeben können. Einige davon werden für mögliche Tests bei Patienten weiterentwickelt.

In dieser Studie wollten die Forscher eine inhalierbare Form von mRNA herstellen, mit der die Moleküle direkt in die Lunge gelangen können. Viele existierende Medikamente für Asthma und andere Lungenerkrankungen sind speziell so formuliert, dass sie entweder über einen Inhalator, der pulverförmige Medikamentenpartikel versprüht, oder einen Zerstäuber, der ein Aerosol freisetzt, inhaliert werden kann.

Das MIT-Team wollte ein Material entwickeln, das RNA während des Aerosolabgabevorgangs stabilisieren könnte. In früheren Studien wurde ein Material namens Polyethylenimin (PEI) zur Abgabe von inhalierbarer DNA in die Lunge untersucht. PEI kann jedoch nicht leicht abgebaut werden. Bei wiederholter Dosierung, die wahrscheinlich für mRNA-Therapien erforderlich wäre, könnte sich das Polymer ansammeln und Nebenwirkungen verursachen.

Um diese möglichen Nebenwirkungen zu vermeiden, wandten sich die Forscher an einen Typ positiv geladener Polymere, genannt hyperverzweigte Poly (beta-Aminoester), die im Gegensatz zu PEI biologisch abbaubar sind.

Die Partikel, die das Team geschaffen hat, bestehen aus Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 150 Nanometern und einer Mischung aus Polymer- und mRNA-Molekülen, die für Luciferase, ein biolumineszentes Protein, kodieren. Die Forscher suspendierten diese Partikel in Tröpfchen und lieferten sie als Inhalationsnebel mit einem Vernebler an Mäuse ab.

"Die Atmung wird als einfacher, aber effektiver Zufuhrweg in die Lunge verwendet. Sobald die Aerosoltröpfchen inhaliert sind, dringen die in jedem Tröpfchen enthaltenen Nanopartikel in die Zellen ein und weisen sie an, ein bestimmtes Protein aus mRNA herzustellen", sagt Patel.

Die Forscher fanden heraus, dass 24 Stunden, nachdem die Mäuse die mRNA inhaliert hatten, Lungenzellen das Biolumineszenzprotein produzierten. Die Proteinmenge nahm mit der Zeit allmählich ab, als die mRNA gelöscht wurde. Die Forscher konnten stabile Mengen des Proteins aufrechterhalten, indem sie den Mäusen wiederholte Dosen verabreichten, die möglicherweise erforderlich sind, wenn sie zur Behandlung einer chronischen Lungenerkrankung angepasst werden.

Breite Verteilung

Eine weitere Analyse der Lunge ergab, dass die mRNA gleichmäßig über die fünf Lungenflügel verteilt war und hauptsächlich von epithelialen Lungenzellen aufgenommen wurde, die die Lungenoberflächen auskleiden. Diese Zellen sind an Mukoviszidose sowie anderen Lungenerkrankungen wie dem Atemnotsyndrom beteiligt, das durch einen Mangel an Surfactant-Protein verursacht wird. In ihrem neuen Labor am Imperial College London plant Patel, weitere auf mRNA basierende Therapeutika zu untersuchen.

In dieser Studie zeigten die Forscher auch, dass die Nanopartikel zu einem Pulver gefriergetrocknet werden können, was darauf hindeutet, dass es möglich sein könnte, sie über einen Inhalator anstelle eines Zerstäubers zu verabreichen, was die Medikation für Patienten bequemer machen könnte.

Weitere Informationen: Asha Kumari Patel et al. Inhalierte nanoformulierte mRNA-Polyplexe für die Proteinproduktion in Lungenepithel, Advanced Materials (2019). DOI: 10.1002 / adma.201805116

tekk.tv

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