Forscher haben Geheimnisse über den künstlichen Proteinrezeptor, CAR, gelüftet.

Krebs bleibt die zweithäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. In diesem Jahr werden schätzungsweise 1,7 Millionen neue Fälle diagnostiziert, wobei laut dem National Cancer Institute fast 610.000 Menschen an der Krankheit sterben dürften.

Glücklicherweise sind mehrere neuere Krebsbehandlungen vielversprechend. Dazu gehört die Chimäre Antigen Rezeptor (CAR) T-Zelltherapie, die die American Society of Clinical Oncology kürzlich als „2018 Advance of the Year“ ausgezeichnet hat. Drei Forscher der USC Viterbi School of Engineering – Assistenzprofessor Stacey Finley, Professor Pin Wang und Assistant Professor Nick Graham – haben gerade ein Papier im Biophysical Journal veröffentlicht, das Aufschluss darüber gibt, wie diese neue Behandlung funktioniert, Informationen, die eines Tages zu besseren Krebstherapien mit weniger Nebenwirkungen führen könnten.

„Wir versuchen, in die molekularen Mechanismen einzudringen“, sagt Graham, ein Assistenzprofessor für Chemieingenieurwesen und Materialwissenschaften. „Wenn wir verstehen, wie die CAR-T-Zellen funktionieren, könnten wir versuchen, bessere zu entwerfen.“

Wenn das Immunsystem normal funktioniert, bewegen sich Immunzellen im Körper und suchen nach Krankheitserregern, die nicht dazugehören, und töten sie. Krebszellen können sich jedoch selbst maskieren, was es für die guten Zellen, wie z.B. T-Zellen, schwieriger macht, sie abzutöten.

Mit der CAR T-Zelltherapie werden die T-Zellen einer Person entfernt, mit Proteinen gentechnisch verändert und dann wieder in den Patienten injiziert. Die daraus resultierenden CAR-T-Zellen sind viel besser im Kampf gegen Krebszellen. Das liegt daran, dass diese modifizierten CAR-T-Zellen einen künstlichen Proteinrezeptor, das CAR, haben, der an Krebszellen binden kann. Wenn dies der Fall ist, sagt ein Signal vom CAR der T-Zelle, dass sie mit der Zerstörung des Krebses beginnen soll, indem sie die Chemikalien Perforin und Granzym absondert.

CAR T-Zelltherapien

Anfang des Jahres genehmigte die U.S. Food and Drug Administration die erste CAR-T-Zelltherapie für die Behandlung einiger Menschen mit fortgeschrittener Leukämie und einer Form von Lymphom, beides Blutkrebsarten. Erste Ergebnisse haben sich als vielversprechend erwiesen. In frühen Tests haben sich die CAR-T-Zelltherapien jedoch bisher als viel weniger wirksam gegen Brust-, Lungen-, Prostata- und andere feste Tumorkrebse erwiesen. Darüber hinaus haben einige Menschen, die sich einer CAR-T-Zelltherapie unterziehen, erhebliche Nebenwirkungen erlebt, einige sind sogar gestorben.

Das Trio der USC-Forscher hofft, dass ihre Arbeit die CAR-T-Zelltherapie deutlich verbessern wird, indem sie den komplizierten Prozess aufdecken, mit dem CARs Krebsbekämpfungszellen aktivieren. Konkret untersuchen sie einen Prozess namens Phosphorylierung, eine chemische Reaktion, die auftritt, wenn der CAR-Rezeptor gegen eine Krebszelle stößt und ein Signal an die T-Zelle sendet, um die schlechten Zellen anzugreifen.

„Ich denke, was am aufregendsten ist, ist, dass wir dem Feld wirklich ein Verständnis dafür geben, welche Standorte auf dem CAR phosphoryliert werden, wie schnell das passiert und wie viel Phosphorylierung jeder Standort hat“, sagte Finley, der Gordon S. Marshall Early Career Chair und Assistenzprofessor für Biomedizinische Technik, Chemische Technik und Materialwissenschaft und Biowissenschaften.

Finley, Wang und Graham haben durch ihre Forschung gelernt, wann und wie viel Phosphorylierung an den sechs Standorten des CAR auftritt, die in unvollkommener Analogie als „Docking Hubs“ vorgestellt werden könnten, wie Graham es ausdrückte.

Darüber hinaus haben sie festgestellt, dass es keinen „Gatekeeper“ gibt, was bedeutet, dass keine einzige CAR-Stelle vor den anderen phosphoryliert werden muss. Bisher hatten die Wissenschaftler nur eine allgemeine Vorstellung vom Phosphorylierungsprozess, was es schwierig machte, CAR-T-Zellen zu bioengineerieren, die komplexe und komplizierte Brust-, Lungen- und andere solide Tumorkrebse erfolgreich bekämpfen konnten.

Bessere krebsbekämpfende CARs

In Zukunft hoffen Finley, Wang und Graham, ihre Erkenntnisse in die Entwicklung effektiverer krebsbekämpfender CARs mit weniger Nebenwirkungen einfließen zu lassen. Dies könnte bedeuten, dass die Phosphorylierung an bestimmten CAR-Standorten je nach Komplexität der angestrebten Krebszellen schneller und intensiver erfolgt. Alternativ könnten die USC-Forscher CARs so konstruieren, dass sie weniger phosphorylieren, wodurch verhindert wird, dass die krebsbekämpfenden T- und anderen Zellen zu aggressiv werden und gesunde Zellen töten – ein Problem, das bei frühen CAR-T-Zellkrebsbehandlungen aufgetreten ist.

Finley hat bereits quantitative Modelle gebaut, die viel versprechend sind.

„Sobald wir diese Werkzeuge und quantitativen Modelle haben, sollten wir sie auf eine Vielzahl von verschiedenen Designs von CARs anwenden können“, sagt Finley, dessen Forschungsgruppe über eine Expertise in mathematischen Modellen verfügt. „Vielleicht könntest du ein Modell benutzen, bevor du ein Experiment machst, um zu sehen, ob dieses neue Design funktionieren würde. Anstatt so viele mühsame Experimente im Labor durchführen zu müssen, können Sie ein prädiktives mathematisches Modell erstellen, um das beste Design zu ermitteln.“

Hinzu kam Wang, der Zohrab A. Kaprielian Fellow in Engineering und Professor für Chemieingenieurwesen und Materialwissenschaften sowie Biomedizintechnik: „Wenn Sie die T-Zellen stärker machen wollen, stellt sich die Frage, wie man den CAR am besten gestaltet. Das ist das Ziel unserer Forschung, denke ich.“

Mehr Informationen:
Jennifer A. Rohrs et al, Computational Model of Chimeric Antigen Receptors erklärt ortsspezifische Phosphorylierungskinetik, Biophysical Journal (2018). DOI: 10.1016/j.bpj.2018.08.018

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