Forscher entschlüsseln den Toxinkomplex des Pestbakteriums und anderer Keime.

Bakterien haben verschiedene Strategien entwickelt, um Organismen zu infizieren und sie als Nährstoffquellen zu nutzen. Viele Mikroben verwenden Toxine, die Membranen abbauen, indem sie einfach durch die Außenhülle der Zellen dringen. Menschlich-pathogene Bakterien wie das Pestbakterium Yersinia pestis oder andere Bakterien aus der Salmonellenfamilie entwickelten einen viel subtileren Mechanismus: Sie injizieren ihr Gift durch die Anwendung eines speziellen Giftkomplexes. Ein Forscherteam um Stefan Raunser vom Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund konnte nun den ausgeklügelten Mechanismus am Beispiel des Bakteriums Photorhabdus luminescens vollständig entschlüsseln.

Bakterientoxine gehören zu den wirksamsten natürlichen Giften. Zu den stärksten Toxinen gehören z.B. die Tetanus- und Botulinumtoxine (Botox), die bereits bei Verabreichung von nur einem Tausendstel Gramm toxisch sind. Bakterien haben sehr unterschiedliche Strategien und Mechanismen entwickelt, um ihre Gifte in Organismen einzubringen. Das Bakterium Photorhabdus luminescens, das Pestbakterium Yersinia pestis sowie Keime aus der Salmonellenfamilie verwenden sogenannte Tc-Toxine, die aus mehreren Komponenten (TcA, TcB, TcC) bestehen. Bis vor kurzem war unklar, wie diese Untereinheiten zusammenwirken.

In den meisten Fällen können große Biomoleküle wie die komplexen Bakterientoxine nicht mit der herkömmlichen Röntgenkristallographie strukturell analysiert werden, da sie nicht in den gewünschten kristallinen Zustand überführt werden können. Die Kryoelektronenmikroskopie erfordert jedoch keine Kristallisation der Proben. Die Abbildung selbst großer Komplexe wird möglich, indem man sie extrem schnell einfriert und bei minus 196 Grad direkt unter dem Mikroskop untersucht. Mit Kryo-EM konnte das Team um Stefan Raunser erstmals die dreidimensionale Struktur des Photorhabdus luminescens Toxins im nahezu atomaren Detail bestimmen. Die Strukturen zeigten, dass die größte Untereinheit des Giftkomplexes, TcA, einer Glocke ähnelt, die aus einem von einer Granate umgebenen Kanal besteht. Der obere Teil der Glocke bindet die Giftkapsel, die aus den Untereinheiten TcB und TcC besteht. Rezeptoren auf der Zellmembran erkennen den unteren Teil der Glocke und der geladene Giftkomplex wird gebunden.

Ändert sich der pH-Wert des umgebenden Mediums, öffnet sich die Außenhülle des Toxins und gibt den Kanal frei. Eine unter hohem Druck gehaltene Proteinkette schnappt dann zurück und drückt den Kanal durch die Zellmembran wie die Nadel einer Spritze, die das Gift injiziert. Letzteres ist ein Enzym, das die Verklumpung des Zytoskeletts katalysiert, was zum Tod der Zelle führt.

Molekularer Gatekeeper

Wissenschaftler fehlten noch ein letztes Detail, um vollständig zu verstehen, wie die Injektion des Giftes. Sie mussten herausfinden, wie dieses Gerät gesteuert wird. Dies gelang dem Dortmunder Team in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Manajit Hayer-Hartl vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Die neuen Untersuchungen konzentrierten sich auf eine kleine Haarnadelstruktur, die auch „Gatekeeper“ genannt wird. Damit wird das austretende Gift in Richtung des TcA-Untereinheitenkanals gesteuert – ein Tor, das einem Propeller mit sechs Blättern ähnelt. Wenn die Kapsel an den Kanal bindet, wird dieser Randbereich neu strukturiert: Der Torwächter schraubt sich aus der Mitte des Propellers heraus und zeigt die zentrale Öffnung, die nun präzise mit dem Kanal der TcA-Untereinheit verbunden ist. Die Wissenschaftler konnten auch zeigen, dass das Vorhandensein des Enzyms in der Giftkapsel für die Bildung des gesamten Toxinkomplexes unerlässlich ist. Dies deutet auf einen möglichen Kontrollmechanismus hin, der garantiert, dass die TcA-Untereinheit ausschließlich mit voll beladenen Giftkapseln belastet wird.

Auch heute noch gehören bakterielle Infektionen zu den häufigsten Ursachen für Erkrankungen mit schwerem Verlauf (z.B. Sepsis). Der intensive Einsatz von Antibiotika hat zur Entwicklung tödlicher Resistenzen geführt, die es wesentlich schwieriger machen, den Kampf gegen humanpathogene Bakterien zu gewinnen. Die Aufdeckung bakterieller Infektionsmechanismen wird dazu beitragen, die Wirkungsweise humanpathogener Bakterien besser zu verstehen. Die neu gewonnenen Erkenntnisse über den außergewöhnlichen Mechanismus der Tc-Toxin-Injektion könnten als Ausgangspunkt für die Entwicklung innovativer Therapieansätze dienen.

Mehr Informationen:
Christos Gatsogiannis et al. Tc Toxinaktivierung erfordert das Entfalten und Rückfalten eines β-Propellers, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0556-6

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