Forscher entdecken neues entzündungshemmendes Bakterienprotein

Forscher der University of Oregon haben ein neuartiges Protein identifiziert, das von einem gewöhnlichen Darmbakterium in Zebrafischen abgesondert wird, das Entzündungen im Darm reduziert und den Tod durch septischen Schock verzögert.

Durch die Untersuchung, wie das Protein, der Aeromonas Immunmodulator (AimA), sowohl den Bakterien als auch ihren Larven-Zebrafischwirten zugute kommt, beleuchten die Experimente des Forschungsteams, wie Tiere und ihre ansässigen Mikroben ein moderates Maß an Entzündungsreaktion aushandeln.

Ein Beitrag über die Studie „Ein bakterielles immunmodulierendes Protein mit lipocalinartigen Domänen erleichtert den Mutualismus zwischen Wirt und Bakterien“ erschien in einer Sonderausgabe der Zeitschrift eLife, die sich mit mechanistischen Mikrobiomstudien beschäftigt.

„Eine der wichtigsten Fragen, wie wir mit unseren mikrobiellen Bewohnern koexistieren, ist, warum wir keine massive entzündliche Reaktion auf die Billionen der Bakterien haben, die unseren Darm bewohnen“, sagte Studienko-Autorin Karen Guillemin, Professorin für Biologie und Mitglied des Instituts für Molekularbiologie.

„Wir wollten testen, ob Darmbakterien aktiv Faktoren absondern, die eine übermäßige Entzündungsreaktion verhindern, was nicht nur für den Wirt, sondern auch für die Bakterienbewohner schädlich wäre“, sagte sie. „Wir haben Zebrafische als Modellwirt benutzt, weil wir viele Tests durchführen und unvoreingenommen nach neuen entzündungshemmenden Faktoren suchen konnten.“

Das Papier unter der Leitung von Annah Rolig, einer ehemaligen UO-Postdoktorandin und heutigen Forscherin am Cancer Immunobiology Laboratory am Providence Portland Medical Center, beschreibt, wie das Protein im gemeinsamen Zebrafisch-Darmbakterium Aeromonas entdeckt wurde und wie die Forscher sich auf ein besseres Verständnis seiner Struktur und Funktion eingrenzten.

Als sie das AimA-Protein entdeckten, waren Guillemin und ihr Team verblüfft, weil die Anordnung der Aminosäuren, aus denen sich die Proteinkette zusammensetzte, wie kein anderes Protein aussah, das jemals beschrieben worden war.

Mit Hilfe der Proteinkristallographie konnten Co-Autorin und UO-Forscherin Emily Goers Sweeney die 3-D-Struktur des Proteins bestimmen. In 3D betrachtet, zeigte AimA eine auffällige Ähnlichkeit mit einer Klasse von Proteinen, den Lipocalinen, zu denen auch Mitglieder gehören, die Entzündungen beim Menschen modulieren.

„Diese strukturelle Ähnlichkeit deutete darauf hin, dass das bakterielle Protein wie das menschliche Protein funktionieren kann“, sagte Guillemin. „Anstatt etwas Bestimmtes zu tun, um Entzündungen durch eine Art von Bakterien entgegenzuwirken, tat es vielleicht etwas Allgemeineres, um die Immunantwort des Wirtes zu mildern.“

Um diese Idee am Zebrafisch zu testen, haben die Forscher eine Entzündung auf verschiedene Weise induziert. In allen Fällen fanden sie heraus, dass das AimA-Protein die Entzündung reduzieren kann. Selbst als sie eine tödliche Entzündungsreaktion auslösten, den sogenannten septischen Schock, fanden sie heraus, dass das Protein dem entgegenwirken könnte und verlängerten die Lebensdauer von Zebrafischen.

Bei der Untersuchung der Frage, warum Bakterien dieses Protein herstellen, lieferten die Forscher eine AimA-defiziente Version des Aeromonas-Bakteriums an Zebrafische. Sie fanden heraus, dass es den Wirtstieren schlechter ging als damals, als sie mit normalen Aeromonas kolonisiert wurden, und dass sie mehr Darmentzündungen erlitten. Das Bakterium tat auch schlechter, sagte Guillemin.

„Die Bakterien erlebten diese Entzündung, die für sie schädlich ist“, sagte sie. „Entzündung beinhaltet die Produktion antimikrobieller Verbindungen wie reaktive Sauerstoffspezies, die zur Reinigung von Bakterien entwickelt wurden, so dass ein nützliches Bakterium jetzt im Nachteil sein wird, wenn es zu viel von dieser entzündlichen Reaktion erfährt.“

Als das AimA-Protein an den Fisch zurückgegeben wurde, kam seine Präsenz beiden Partnern zugute. Die Darmentzündung verschwand und Aeromonas kehrten zu normalen Zahlen zurück. Als die Forscher das gleiche Experiment mit immunsupprimierten Fischen machten, die keine entzündliche Reaktion hervorrufen konnten, brauchten die Aeromonas-Bakterien das Protein nicht. Dies zeigte, dass der Hauptgrund, warum die Bakterien AimA machen, darin besteht, Entzündungen zu verhindern.

Als Protein, das sowohl bakteriellen als auch tierischen Partnern zugute kommt, repräsentiert AimA eine neue Klasse von bakteriellen Effektorproteinen, die Guillemin als Mutualitätsfaktoren bezeichnet.

Im Gegensatz zu Virulenzfaktoren, die die Fitness von Krankheitserregern zum Nachteil ihrer Wirte fördern, bietet ein Mutualismusfaktor wie AimA gegenseitige Vorteile, und sowohl Wirt als auch Bakterium leiden, wenn er aus der Wirt-Mikroben-Gleichung entfernt wird. AimA-Proteine, sagte sie, wirken, um sowohl die Bakterienbesiedlung als auch das Überleben der Wirte zu fördern.

„Die meisten Studien über nützliche Mikroben haben sich ausschließlich auf den Nutzen für den Wirt konzentriert und neigen dazu, sehr generische mikrobielle Moleküle, wie Stoffwechsel-Nebenprodukte, als Mediatoren zu finden“, sagte sie. „Die Entdeckung von AimA ist spannend, weil es sich um ein sehr spezifisches Spezialprodukt handelt, das ein Gegenseitigkeitsverein für die Aufrechterhaltung dieses Gegenseitigkeitsprinzips herstellt. Ich vermute, dass es noch viele weitere dieser mutualistischen Faktoren gibt.“

Die Ergebnisse haben potenzielle Anwendungen für eine Reihe von Krankheiten des Menschen, die mit einer übermäßigen Entzündung verbunden sind. Es könnte eines Tages nützlich sein, um Darmentzündungen zu behandeln, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, oder um chronische Entzündungen im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom und der Sepsis zu verhindern.

Zusätzlich sagte Guillemin, die Studie deutet darauf hin, dass andere Bakterien, die im Menschen leben, eine potenziell reiche Quelle für neue entzündungshemmende Moleküle sind.

„Diese ansässigen Darmmikroben sind motiviert, Entzündungen zu hemmen“, sagte sie, „und sie haben wahrscheinlich viele kreative Möglichkeiten, unser Immunsystem zu schwächen. Wir können von ihnen viel darüber lernen, wie man neue entzündungshemmende Therapien entwickelt.“

Mehr Informationen:
Annah S Rolig et al, Ein bakterielles immunmodulierendes Protein mit lipocalinartigen Domänen erleichtert den Mutualismus zwischen Wirt und Bakterien bei Larven-Zebrafischen, eLife (2018). DOI: 10.7554/eLife.37172

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