Durch die Lösung eines Rätsels der Genreparatur entdecken Wissenschaftler eine Ausnahme von den Regeln der Biologie.

Vor etwa 15 Jahren suchte UNC Lineberger’s Dale Ramsden, Ph.D., mit einem seiner Schüler ein Lehrbuch durch, als sie auf ein wissenschaftliches Geheimnis stießen.

Eine kleine Zeile im Buch zeigte an, dass ein Protein, das hilft, größere Brüche in unserem genetischen Code zu reparieren, dies tat, indem es wie erwartet DNA oder Desoxyribonukleinsäure hinzufügte. Es gab jedoch Hinweise darauf, dass es auch RNA oder Ribonukleinsäure, zumindest im Reagenzglas, hinzufügen könnte. Es schien unwahrscheinlich, dass dies bei der Reparatur von DNA in lebenden Zellen passieren würde, da RNA normalerweise nur als Botenstoff verwendet wird, um Informationen aus dem genetischen Code zu transportieren und Proteine herzustellen.

„Man sollte meinen, dass sie nur DNA bei der Reparatur unseres genetischen Codes hinzufügen dürfen, denn das ist der Kern des zentralen Dogmas des Lebens; genetische Informationen müssen immer DNA sein“, sagt Ramsden, der Professor an der UNC School of Medicine Department of Biochemistry and Biophysics ist. „So sollte es sein. Das ist es, was uns in der Schule beigebracht wird.“

Schnell vorwärts bis heute, da das Ramsden-Labor eine große Studie in der Zeitschrift Science veröffentlicht, die zeigt, dass in lebenden Zellen, dieses Protein, das eine Art genetisches Reparatur- und Replikationswerkzeug namens Polymerase ist, am häufigsten RNA hinzufügt, wenn es größere Brüche in unserem DNA-Gencode repariert. Ihre Forschung ergab auch überraschende Erkenntnisse darüber, warum RNA verwendet wird.

„Es dauerte 15 Jahre, bis wir die Systeme bekamen, die wir brauchten, um tatsächlich die Fragen zu stellen, die das Geheimnis lösen würden“, sagte Ramsden.

Um größere DNA-Brüche zu reparieren, verwenden Zellen die Karte „aus dem Gefängnis entlassen“.

Ramsden ist ein Wissenschaftler, der sich mit der DNA-Reparatur beschäftigt, eine Prozesszelle verpflichtet sich, Brüche in unserem genetischen Code zu beheben, wenn er durch UV-Strahlung, Rauchen oder zufällig während der täglichen Funktionen einer Zelle beschädigt wurde. DNA-Reparatur ist unerlässlich, und wenn die DNA-Reparatur nicht normal funktioniert, kann sie zu Krebs führen. Ramsden ist besonders an einem Ansatz zur Reparatur von doppelsträngigen Brüchen interessiert, die auftreten, wenn beide DNA-Stränge gebrochen sind – dem sogenannten nichthomologen Endjoining.

„Sie sind tödlich für die Zelle, also musst du sie reparieren“, sagte Ramsden. „Wenn (Reparatur) schlecht wird, erzeugt es die Art von genetischen Veränderungen und Aberrationen, die wirklich ein Markenzeichen der meisten Krebsarten sind.“

Ihre jüngste Studie zeigt, dass die Polymerase, die für die Behebung von DNA-Fehlern bei doppelsträngigen Brüchen verantwortlich ist, die Behebung im Wesentlichen patcht, indem sie das Loch im genetischen Code mit einer RNA stopft.

Sie fanden heraus, dass bis zu 65 Prozent der Reparatur, die durch den nichthomologen Endverbindungsprozess durchgeführt wurde, RNA verwendet.

Ramsden sagte, dass die Verwendung von RNA wie eine „get out of jail free card“ ist, die es der Zelle erlaubt, andere Probleme zu ignorieren, die sonst die erfolgreiche Reparatur stören würden.

„Was wir zeigen, ist, dass das Hinzufügen von RNA hilft, andere Schäden zu umgehen“, sagte Ramsden. „Sie müssen nicht die strengen Regeln befolgen, die sie normalerweise bei der Reparatur einer Pause befolgen. Die Alternative wäre, es nicht zu reparieren, was zu deutlich mehr Fehlern führen würde.“

Forscher bewerten Anträge auf Entdeckung von Genreparaturen

Die Studie beschreibt den Reparaturprozess nach der RNA-Insertion und die verschiedenen Einsatzmöglichkeiten in Zellen, auch in einem Prozess zur Schaffung einer Vielfalt von weißen Blutkörperchen, die viele verschiedene eindringende Krankheitserreger erkennen können – ein Prozess, der einen Doppelstrang in unserem genetischen Code erfordert.

Ramsden und seine Kollegen konnten diesen Befund aufgrund mehrerer technologischer Fortschritte machen, darunter die Möglichkeit, den Reparaturprozess sehr schnell in der kurzen Zeitspanne zu visualisieren, bevor die RNA im Reparaturprozess durch DNA ersetzt wurde.

„Wir können die Reparaturreaktion fast in Echtzeit verfolgen, wie sie in der Zelle stattfindet“, sagte Ramsden.

Sie glauben, dass ihre Ergebnisse eine Reihe von Anwendungen haben, einschließlich einer neuen Methode, Krebszellen für DNA-Schäden durch Strahlentherapie zu sensibilisieren, indem sie diese Art der Reparatur verhindern. Die Abschaltung des Reparaturweges durch Einbringen einer anderen Verbindung als RNA in den Bruch würde dazu führen, dass durch die Strahlentherapie geschädigte Krebszellen sterben.

Ramsden sagte, dass dies nicht nur eine große Entdeckung für seine Karriere war, sondern auch das erste Mal, dass seine Forschung direkt relevant für das war, was seine Tochter in der Schule lernte, in diesem Fall Biologie der 10. Klasse.

„Ich wollte gehen, ich habe eine Geschichte für dich“, sagte er.

Mehr Informationen:
John M. Pryor et al. Ribonukleotid Inkorporation ermöglicht die Reparatur von Chromosomenbrüchen durch nicht-homologes Endfügen, Science (2018). DOI: 10.1126/science.aat2477

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