Der Dual-Funktions-Proteinschalter kann optimiert werden, um die Effektivität der zellulären Neuprogrammierung zu verbessern.

Die Umschaltung der Funktionen eines Proteins, das die Genexpression während der zellulären Umprogrammierung reguliert, gewährleistet die Umwandlung des Zellschicksals, wie eine A*STAR-Studie ergab.

Das Verständnis, wie das Zellschicksal aufrechterhalten wird, ist entscheidend für die Verbesserung der Effizienz, mit der induzierte pluripotente Stammzellen, iPSCs, aus Körperzellen von Patienten gewonnen und zu gewebespezifischen Zelltypen für die Behandlung von Krankheiten wie Leukämie oder Rückenmarksverletzungen differenziert werden können.

Die Histonvariante H3.3 ist ein Protein, das bereits bei der zellulären Differenzierung die Gen-Transkription aktiviert hat, aber seine genaue Rolle beim Übergang vom Zellschicksal war unklar. Jonathan Yuin-Han Loh vom A*STAR Institute of Molecular and Cell Biology in Singapur und Kollegen haben die Wirkung von H3.3 bei der Umwandlung von embryonalen Fibroblasten der Maus in iPSCs und hämatopoetische Vorläuferzellen sowie bei der Differenzierung von Stammzellen in Neuronen untersucht.

In allen drei Szenarien fanden sie heraus, dass H3.3 eine doppelte Rolle spielt: Es bewahrt die Identität der Elternzellen in den frühen Phasen der Neuprogrammierung und unterstützt den Übergang vom Zellschicksal in späteren Phasen. Dieser Funktionsschalter wird durch das Histon-Chaperon Hira, das H3,3 auf bestimmte DNA-Bereiche abscheidet, und eine epigenetische Modifikation mit der Zugabe von Methylgruppen zu zwei Lysinresten gesteuert. „Unsere Ergebnisse waren sowohl überraschend als auch unerwartet, denn H3.3 scheint als universeller Regulator des Zellschicksals zu funktionieren“, sagt Loh.

Als das Team Transkriptionsfaktoren überexprimierte, von denen bekannt ist, dass sie die Umwandlung von Fibroblasten in pluripotente Stammzellen induzieren, fanden sie heraus, dass Gene, die mit der Fibroblastenfunktion verbunden sind, mit H3.3 angereichert wurden. Die vorübergehende Reduzierung der Expression von H3.3 in diesem frühen Stadium der Neuprogrammierung verbesserte signifikant die Induktion der Pluripotenz und deutete darauf hin, dass H3.3 die Umwandlung des Zellschicksals behindern kann.

Im Laufe der Umprogrammierung wurde H3.3 jedoch an Gene gebunden, die mit der Pluripotenz verbunden sind. Die Verringerung der Expression in späten Phasen der Neuprogrammierung reduzierte die Effizienz der Neuprogrammierung, was darauf hindeutet, dass H3.3 für die Etablierung des neuen pluripotenten Zellschicksals unerlässlich ist.

Interessanterweise, als das Team versuchte, embryonale Stammzellen in Neuronen zu differenzieren, führte die Reduzierung des H3.3-Spiegels zum Verlust der Expression von Genen, die an der Aufrechterhaltung der Pluripotenz beteiligt sind, und zu einer Erhöhung der Expression von neuronalen Genen, was ihre Rolle beim Übergang zur Zelllinie bestätigte.

Wie Loh erklärt, „schlägt unsere Entdeckung einen Weg vor, Hautzellen in Stammzellen mit höherer Effizienz umzuwandeln, indem man einfach die Werte von H3.3 ändert“. Das weitere Verständnis der Prozesse, die den Übergang zum Zellschicksal vorantreiben, wird die Effizienz verbessern, mit der Zellen für therapeutische Zwecke umprogrammiert werden können.

Mehr Informationen:
Hai-Tong Fang et al. Global H3.3 dynamische Deposition definiert ihre bimodale Rolle beim Übergang vom Zellschicksal, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03904-7

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