Chlamydienangriffe mit Frankenstein-Protein

Wenn Chlamydia trachomatis, das Bakterium, das eine der häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen weltweit verursacht, eine menschliche Zelle infiziert, entführt es Teile des Wirtes, um Schutzschichten um sich herum aufzubauen.

In dieser provisorischen Festung wächst und vermehrt sich der Käfer, der schließlich auf der Suche nach einem neuen Ziel ausbricht und die Wirtszelle tötet. Während die Wissenschaftler seit Jahren wissen, dass Chlamydien sich auf diese Weise schützen, fehlte ihnen bisher die Mechanik.

Forscher der Duke University und des MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, Großbritannien, haben gezeigt, dass ein Chlamydia-Protein, bekannt als ChlaDUB1, in der Lage ist, menschliche Zellen auf zwei verschiedene Arten zu manipulieren, von denen mindestens eine essentiell für das Gedeihen in ihrem Wirt zu sein scheint.

Die Ergebnisse, die diese Woche in Nature Microbiology veröffentlicht wurden, könnten den Weg für die Behandlung von Chlamydien mit weniger Antibiotika ebnen.

Strukturbiologen unter der Leitung von David Komander vom MRC Laboratory of Molecular Biology and Chlamydia Experten der Duke University arbeiteten an der Studie mit. Zuerst kontaktierten Komander und Postdoktorand Jonathan Pruneda, heute Assistenzprofessor an der Oregon Health & Science University, Herzog Professor Raphael Valdivia, stellvertretender Dekan für Grundlagenforschung, um das ChlaDUB1-Protein zu besprechen, an dem das Team von Valdivia zuvor gearbeitet hatte.

ChlaDUB1 gehört zu einer Klasse von Proteinen, die von Chlamydien erzeugt werden, um die Funktion der Wirtszelle zu stören. Komander, Pruneda und Kollegen fanden heraus, dass es sich bei dem Protein um ein Enzym, eine Deubiquitinase, handelt, das Ubiquitin entfernt, ein kleines Protein, das menschliche Zellen an andere Proteine anhängen, um sie zu aktivieren oder um anzuzeigen, dass diese Proteine zerrissen werden sollten. Menschliche Zellen nutzen Ubiquitin, um Signale zu senden, von denen viele für entzündliche Reaktionen auf Krankheitserreger wie Chlamydien wichtig sind.

Komanders Gruppe bestimmte durch weitere Studien der Form des Enzyms ChlaDUB1, dass es auch Proteine mit Acetylierung modifizieren kann, um die Alarme zu stören, die menschliche Zellen auslösen, um Infektionen zu bekämpfen.

„Anstatt zwei Proteine herzustellen, eines, das die Deubiquitinase-Aktivität hat und ein separates, das die Acetylierungsaktivität hat, haben sie das zum gleichen Protein kombiniert“, sagte Co-Autor Robert Bastidas, ein wissenschaftlicher Assistenzprofessor, der Teil von Valdivias Gruppe bei Duke ist.

Chlamydia ist im Gegensatz zu anderen Bakterien dadurch, dass sie außerhalb einer menschlichen Zelle nicht von selbst überleben kann, erklärte Bastidas. Er sagte, es sei wahrscheinlich, dass der Käfer große Teile seines Genoms abgeworfen habe, um in Wirtszellen besser zu überleben. Er geht davon aus, dass das Bakterium mit diesem zusammengebissenen Protein, dem einzigen Chlamydia-Protein, das diese beiden Funktionen aufweist, Platz spart.

Während klar war, dass ChlaDUB1 zu beiden Funktionen in der Lage war, wollten Bastidas und seine Kollegen bei Duke wissen, was das Enzym während der Chlamydieninfektion in seinem Wirt tat. Die Forscher infizierten menschliche Zellen mit Wildtyp-Chlamydien sowie mit Mutantenstämmen, die fehlerhafte Kopien von ChlaDUB1 enthielten.

Sobald Chlamydia seine Festung in der Wirtszelle errichtet hat, zerbricht es den Golgi-Apparat der Wirtszelle und manövriert die Figuren um sich herum. Der Golgi-Apparat ist ein Zellkompartiment, das typischerweise in der Nähe des Zellkerns bleibt und Proteine modifiziert, indem er Zucker hinzufügt, die als Gepäckanhänger dienen und angeben, ob die Proteine zur Plasmamembran oder zu einem anderen Zellkompartiment gelangen sollen. Es ist nicht klar, warum sich das Bakterium mit Stücken des Golgi umgibt, vielleicht um die Zucker und Fette für sein eigenes Wachstum zu verwenden, aber es ist das einzige Bakterium, das dafür bekannt ist.

In den Infektionsversuchen der Wissenschaftler zerkleinerte die Wildtyp-Chlamydien den Golgi wie gewohnt. Aber als sie mit einem Käfer infiziert waren, der ein mutiertes Enzym trug, blieb der Golgi der menschlichen Zellen intakt, was darauf hindeutet, dass die Aktivität von ChlaDUB1 für diesen Aspekt der Chlamydieninfektion notwendig ist.

Bastidas geht auch davon aus, dass die Fähigkeit von ChlaDUB1, Ubiquitin aus Wirtsproteinen zu entfernen, Chlamydien vor der entzündlichen Reaktion des Wirtes schützt.

Als nächstes wollen die Forscher ein Medikament finden, das die Funktion von ChlaDUB1 gezielt stört und so die Fähigkeit der Bakterien verlangsamt, Angriffe des Wirtsimmunsystems abzuwehren. „Wenn wir diese Inhibitoren entwickeln und sie spezifisch genug sind, dann müssen wir keine Antibiotika verwenden“ oder zumindest weniger davon, sagte Bastidas.

In einer Welt, in der der Einsatz von Antibiotika zu Antibiotikaresistenzen oder zur Störung des empfindlichen Mikrobioms der Vagina und der Harnwege führen kann, in der Chlamydia bevorzugt wohnt, sagt Bastidas, dass eine maßgeschneiderte Therapie ein besseres Mittel zur Bekämpfung von Infektionen sein könnte.

Mehr Informationen:
Jonathan N. Pruneda et al, A Chlamydia Effector, der Deubiquitinations- und Acetylierungsaktivitäten kombiniert, induziert Golgi-Fragmentierung, Nature Microbiology (2018). DOI: 10.1038/s41564-018-0271-y

Teilen Ist Liebe! ❤❤❤ 3 shares ❤❤❤

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.

shares