Chemische Synthese könnte wirksamere Antibiotika produzieren.

Mit einer neuartigen chemischen Reaktion haben die MIT-Forscher gezeigt, dass sie Antibiotika so modifizieren können, dass sie potenziell wirksamer gegen arzneimittelresistente Infektionen werden.

Durch die chemische Verknüpfung des Antibiotikums Vancomycin mit einem antimikrobiellen Peptid konnten die Forscher die Wirksamkeit des Medikaments gegen zwei Stämme arzneimittelresistenter Bakterien dramatisch steigern. Diese Art der Modifikation ist einfach durchzuführen und könnte verwendet werden, um zusätzliche Kombinationen von Antibiotika und Peptiden zu schaffen, sagen die Forscher.

„Typischerweise wären viele Schritte nötig, um Vancomycin in einer Form zu erhalten, die es Ihnen erlaubt, es an etwas anderes zu binden, aber wir müssen nichts mit dem Medikament machen“, sagt Brad Pentelute, ein MIT-Mitarbeiter für Chemie und Senior-Autor der Studie. „Wir mischen sie einfach zusammen und bekommen eine Konjugationsreaktion.“

Diese Strategie könnte auch genutzt werden, um andere Arten von Medikamenten zu modifizieren, einschließlich Krebsmedikamente, sagt Pentelute. Die Bindung solcher Medikamente an einen Antikörper oder ein anderes Zielproteine könnte es den Medikamenten erleichtern, ihren Bestimmungsort zu erreichen.

Pentelute’s Labor arbeitete mit Stephen Buchwald, dem Camille Dreyfus Professor für Chemie am MIT, Scott Miller, einem Professor für Chemie an der Yale University, und Forschern von Visterra, einem lokalen Biotech-Unternehmen, auf dem Papier, das in der Ausgabe vom 5. November von Nature Chemistry erscheint. Die Hauptautoren der Arbeit sind der ehemalige MIT-Postdoc Daniel Cohen, der MIT-Postdoc Chi Zhang und der MIT-Diplomand Colin Fadzen.

Eine einfache Reaktion

Vor einigen Jahren machte Cohen die glückliche Entdeckung, dass eine Aminosäure namens Selenocystein spontan mit komplexen Naturstoffen reagieren kann, ohne dass ein Metallkatalysator benötigt wird. Cohen fand heraus, dass sich das Selenocystein, als er elektronenarmes Selenocystein mit dem Antibiotikum Vancomycin vermischte, an einen bestimmten Punkt anheftete – einen elektronenreichen Ring aus Kohlenstoffatomen innerhalb des Vancomycinmoleküls.

Dies veranlasste die Forscher, Selenocystein als „Griff“ zu verwenden, mit dem Peptide und kleinmolekulare Medikamente verknüpft werden können. Sie integrierten Selenocystein in natürlich vorkommende antimikrobielle Peptide – kleine Proteine, die die meisten Organismen als Teil ihrer Immunabwehr produzieren. Selenocystein, eine natürlich vorkommende Aminosäure, die ein Selenatom beinhaltet, ist nicht so häufig wie die anderen 20 Aminosäuren, sondern findet sich in einer Handvoll Enzyme beim Menschen und anderen Organismen.

Die Forscher fanden heraus, dass diese Peptide nicht nur in der Lage waren, sich mit Vancomycin zu verbinden, sondern dass die chemischen Bindungen immer am gleichen Ort auftraten, so dass alle resultierenden Moleküle identisch waren. Die Herstellung eines so reinen Produkts ist mit den bestehenden Methoden zur Verknüpfung komplexer Moleküle schwierig. Darüber hinaus würde eine solche Reaktion mit bisher existierenden Methoden wahrscheinlich 10 bis 15 Schritte erfordern, nur um Vancomycin chemisch so zu modifizieren, dass es mit einem Peptid reagieren kann, sagen die Forscher.

„Das ist das Schöne an dieser Methode“, sagt Zhang. „Diese komplexen Moleküle besitzen an sich Regionen, die genutzt werden können, um sich mit unserem Protein zu verbinden, wenn das Protein den von uns entwickelten Selenocystein-Griff besitzt. Es kann den Prozess erheblich vereinfachen.“

Die Forscher testeten Konjugate von Vancomycin und einer Vielzahl antimikrobieller Peptide (AMPs). Sie fanden heraus, dass eines dieser Moleküle, eine Kombination aus Vancomycin und dem AMP-Dermaseptin, fünfmal stärker war als Vancomycin allein gegen einen Bakterienstamm namens E. faecalis. Vancomycin in Verbindung mit einem AMP namens RP-1 konnte das Bakterium A. baumannii abtöten, obwohl Vancomycin allein keinen Einfluss auf diesen Stamm hat. Beide Stämme haben eine hohe Arzneimittelresistenz und verursachen oft Infektionen, die in Krankenhäusern erworben werden.

Modifizierte Medikamente

Dieser Ansatz sollte für die Verknüpfung von Peptiden mit jedem komplexen organischen Molekül funktionieren, das die richtige Art von elektronenreichem Ring hat, sagen die Forscher. Sie haben ihre Methode mit etwa 30 weiteren Molekülen, darunter Serotonin und Resveratrol, getestet und festgestellt, dass sie leicht mit selenocysteinhaltigen Peptiden verbunden werden können. Wie sich diese Veränderungen auf die Aktivität der Medikamente auswirken können, haben die Forscher noch nicht untersucht.

Zusätzlich zur Modifikation von Antibiotika, wie sie es in dieser Studie taten, glauben die Forscher, dass sie diese Technik zur Herstellung gezielter Krebsmedikamente nutzen könnten. Wissenschaftler könnten mit diesem Ansatz Antikörper oder andere Proteine an Krebsmedikamente anbringen und so den Medikamenten helfen, ihr Ziel zu erreichen, ohne Nebenwirkungen im gesunden Gewebe zu verursachen.

Die Zugabe von Selenocystein zu kleinen Peptiden ist ein ziemlich einfacher Prozess, sagen die Forscher, aber sie arbeiten jetzt daran, die Methode so anzupassen, dass sie für größere Proteine verwendet werden kann. Sie experimentieren auch mit der Möglichkeit, diese Art von Konjugationsreaktion mit der häufigeren Aminosäure Cystein als Griff anstelle von Selenocystein durchzuführen.

Mehr Informationen:
Eine chemoselektive Strategie zur Funktionalisierung komplexer kleiner Moleküle im Spätstadium mit Polypeptiden und Proteinen, Nature Chemistry (2018). DOI: 10.1038/s41557-018-018-0154-0, https://www.nature.com/articles/s41557-018-0154-0

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