Chemiker entwickeln einen neuen Weg zur Behandlung von antibiotikaresistenten Infektionen

Mit dem Anstieg der arzneimittelresistenten Infektionen und der Entwicklung neuer Antibiotika auf dem Rückzug könnte die Welt eine neue Strategie im Kampf gegen immer schlauer werdende Bakterien einsetzen. Jetzt berichten Stanford-Chemiker am 2. November im Journal of the American Chemical Society über eine mögliche Lösung: ein kleines molekulares Attachment, das herkömmlichen Antibiotika hilft, in ihre Ziele einzudringen und sie zu zerstören.

Der Anhang, bekannt als r8, hilft, Antibiotika durch die äußeren Abwehrkräfte eines Bakteriums zu leiten und ermutigt sie zum Verweilen, sagte Alexandra Antonoplis, eine Absolventin der Chemie und Co-Leitautorin zusammen mit der Chemikerin Xiaoyu Zang. Dass Penetration und Hartnäckigkeit helfen, Bakterien abzutöten, wie z.B. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus oder MRSA, die Ärzte sonst nur schwer stoppen könnten.

Tatsächlich machte das Hinzufügen von r8 zu Vancomycin, einer Erstlinienabwehr gegen MRSA, das neue Medikament hundertmal effektiver, wie Experimente von Antonoplis, Zang, und ihren Beratern, Lynette Cegelski, einer assoziierten Professorin für Chemie, und Paul Wender, dem Francis W. Bergstrom Professor für Chemie, zeigen. Die gleiche Strategie, so glauben die Forscher, könnte über MRSA hinaus auch auf andere Medikamente und Infektionen angewendet werden.

„Du musst kein neues Medikament erfinden. Sie müssen nur die Probleme mit bestehenden Medikamenten lösen“, sagt Wender, der auch Mitglied von Stanford Bio-X, dem Stanford Cancer Institute und Stanford ChEM-H ist.

Das MRSA-Problem

Langfristig könnte der neue Ansatz eine gute Nachricht für Gesundheitsbeamte sein, die mit dem Umgang mit antibiotikaresistenten Infektionen wie MRSA zu kämpfen haben. Diese Infektion, die oft als Hautinfektion beginnt, verursacht mehr als die Hälfte der Krankenhausinfektionen in Asien und Amerika und ist die häufigste Todesursache bei antibiotikaresistenten Infektionen.

„Es ist ein globales Gesundheitsproblem, und wir brauchen neue Behandlungsstrategien, weil immer mehr antibiotikaresistente Bakterien auftauchen und die begrenzte Anzahl von Antibiotika in unserer Pipeline ist“, sagt Cegelski, der auch Mitglied von Stanford Bio-X und Stanford ChEM-H ist. Laut einem Bericht sank die Zahl der neuen FDA-zugelassenen Antibiotika in den letzten drei Jahrzehnten um 90 Prozent. Die aktuelle Erstlinientherapie für MRSA wird seit 1958 eingesetzt.

Diese Erstlinienbehandlung, das Antibiotikum Vancomycin, kann die Ausbreitung von MRSA in einigen Fällen verhindern, indem sie den Aufbau neuer bakterieller Zellwände verhindert und so die Vermehrung der Bakterien verhindert.

Aber Vancomycin ist weitgehend nutzlos gegen zwei der wichtigsten Abwehrmechanismen der Bakterien. Erstens hat MRSA die Tendenz, Biofilme zu bilden, Kolonien der Bakterien, die in eine Schutzmembran eingebettet sind, in die Medikamente nur schwer eindringen können. Zweitens können MRSA-Bakterien über einen längeren Zeitraum inaktiv bleiben, während dessen Vancomycin nicht wirkt – d.h. Ärzte benötigen ein Antibiotikum, das bis zum Aufwachen der MRSA-Bakterien in der Nähe bleiben kann.

Antibiotika-Belagerungsmassnahmen

Die Lösung, so glaubte das Stanford-Team, besteht nicht darin, ein Antibiotikum von Grund auf zu entwickeln, sondern Vancomycin mit r8 so zu modifizieren, dass es in einen Biofilm übergeht und lange genug herumklebt, um Zellen anzugreifen, sobald sie erwachen.

Um Vancomycin mit dem beigefügten r8, genannt V-r8, zu testen, hat das Team sowohl es als auch Vancomycin gegen MRSA in einem frei schwebenden Zustand und in Biofilmen getestet. Wenn Bakterien frei in einer Flüssigkeit herumschwebten, konnten sowohl Vancomycin als auch V-r8 die meisten Bakterien abtöten. Aber in Biofilmen war V-r8 etwa 10 mal effektiver und zeigte, dass es in einen Biofilm eindringen und Bakterien im Inneren abtöten konnte. V-r8 klammerte sich auch doppelt so gut an MRSA-Bakterien wie Vancomycin und war wesentlich effektiver beim Eindringen in MRSA-Zellen, was darauf hindeutet, dass es lange genug herumhängen könnte, um ruhende Zellen abzutöten.

Diese Experimente wurden jedoch alle in Laborschalen durchgeführt. Um zu sehen, wie V-r8 bei einer echten Infektion funktionieren würde, behandelte das Team mit MRSA infizierte Mäuse sowohl mit V-r8 als auch mit Vancomycin. Die neue Version, so fanden sie, tötete nach fünf Stunden etwa 97 Prozent der Bakterien, etwa sechsmal effektiver als Vancomycin ohne das r8-Anhang.

Die Ergebnisse bedeuten nicht, dass ein neues Antibiotikum direkt in die Klinik gebracht wird, auch nicht für Tests – das ist wahrscheinlich noch Jahre entfernt. Dennoch, so Wender, schlagen sie eine neue Art und Weise vor, Antibiotika zu bauen: indem sie bestehende Antibiotika mit synthetischen Komponenten modifizieren, um ihnen neue Fähigkeiten zu verleihen, wie zum Beispiel die Fähigkeit, Biofilme zu durchbrechen.

Als nächstes will das Team die Strategie der Medikamentenmodifikation bei anderen Bakterien testen, in der Hoffnung, ähnliche Ergebnisse und einen Weg in der Behandlung der Antibiotikaresistenz zu finden.

„Das war nur der erste Versuch“, sagte Cegelski.

Mehr Informationen:
Alexandra Antonoplis et al, A Dual Function Antibiotikat-Transporter-Konjugat zeigt überlegene Aktivität bei der Sterilisation von MRSA-Biofilmen und der Abtötung von Persisterzellen, Journal of the American Chemical Society (2018). DOI: 10.1021/jacs.8b08711

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