Bioreaktorvorrichtung hilft Fröschen, ihre Beine zu regenerieren.

Ein Team von Wissenschaftlern hat ein Gerät entwickelt, das bei erwachsenen afrikanischen Krallenfröschen (Xenopus laevis) im Wasser eine partielle Hinterkletterregeneration bewirken kann, indem es die Gewebereparatur an der Amputationsstelle „in Gang setzt“. Ihre Ergebnisse, die am 6. November in der Zeitschrift Cell Reports erscheinen, stellen ein neues Modell für die Untersuchung von „Electroceuticals“ oder zellstimulierenden Therapien vor.

„Im besten Fall wachsen erwachsene Frösche normalerweise nur als charakterloser, dünner, knorpeliger Stachel nach“, sagt Senior-Autor Michael Levin, Entwicklungsbiologe am Allen Discovery Center der Tufts University. „Unser Verfahren hat eine regenerative Reaktion ausgelöst, die sie normalerweise nie haben, was zu größeren, strukturierteren Anhängseln führte. Die Bioreaktorvorrichtung löste sehr komplexe Downstream-Ergebnisse aus, die Bioingenieure noch nicht direkt im Mikromanagement umsetzen können.“

Die Wissenschaftler druckten den Bioreaktor aus Silizium und füllten ihn mit Hydrogel – einem klebrigen Klumpen aus Polymeren. Sie schnürten das Hydrogel mit hydratisierenden Seidenproteinen, die Heilung und Regeneration fördern, und fügten dann Progesteron hinzu. Progesteron ist am bekanntesten für seine Rolle bei der Vorbereitung der Gebärmutter auf die Schwangerschaft, aber das Hormon hat sich auch als fördernd für die Reparatur von Nerven, Gefäßen und Knochengewebe erwiesen.

Die Forscher teilten die Frösche in drei Gruppen ein: experimentell, kontrollierend und scheinbar. Für die Experimental- und Scheingruppe haben sie das Gerät unmittelbar nach der Amputation an den Fröschen genäht. In der Versuchsgruppe setzte der Bioreaktor Progesteron an die Amputationsstelle ab. In allen Fällen haben sie die Geräte nach 24 Stunden entfernt.

Als sie die experimentellen Gruppenfrösche zu verschiedenen Zeitpunkten über 9,5 Monate betrachteten, stellten sie fest, dass der Bioreaktor einen Grad an Gliedmaßenregeneration auszulösen schien, der in den anderen Gruppen nicht beobachtet wurde. Anstelle einer typischen spitzenartigen Struktur führte die Behandlung des Bioreaktors zu einer paddelartigen Formation, die näher an einem vollständig geformten Glied liegt, als es eine ungestützte Regeneration schaffen könnte.

„Die Bioreaktorvorrichtung schuf eine unterstützende Umgebung für die Wunde, in der das Gewebe wie während der Embryogenese wachsen konnte“, sagt Levin. „Eine sehr kurze Anwendung des Bioreaktors und seiner Nutzlast führte zu monatelangem Gewebewachstum und -strukturierung.“

Levin und sein Team untersuchten die regenerierten Strukturen anhand molekularer und histologischer Analysen genauer. Sie sahen, dass im Gegensatz zu den Kontroll- und Scheingruppen die regenerierenden Gliedmaßen der mit dem Bioreaktor behandelten Frösche dicker waren, mit weiter entwickelten Knochen, Innervation und Gefäßbildung. Bei der Analyse von Videomaterial der Frösche in ihren Tanks stellten sie auch fest, dass die Frösche eher wie unamputierte Frösche schwimmen konnten.

RNA-Sequenzierung und Transkriptomanalyse zeigten, dass der Bioreaktor die Genexpression in Zellen an der Amputationsstelle verändert hatte. Gene, die an oxidativem Stress, serotonergen Signalen und der Aktivität der weißen Blutkörperchen beteiligt sind, wurden hochreguliert, während einige andere signaltechnische Gene herunterreguliert wurden.

Die Forscher beobachteten auch, dass Narben- und Immunreaktionen in den mit dem Bioreaktor behandelten Fröschen herunterreguliert wurden, was darauf hindeutet, dass das zugesetzte Progesteron die natürliche Reaktion des Körpers auf Verletzungen in einer Weise dämpfte, die dem Regenerationsprozess förderlich war.

„Sowohl in der Fortpflanzung als auch bei der neu entdeckten Rolle für die Gehirnfunktion sind die Wirkungen von Progesteron lokal oder gewebespezifisch“, sagt Erstautorin Celia Herrera-Rincon, Neurowissenschaftlerin in Levins Labor an der Tufts University. „Was wir mit diesem Ansatz demonstrieren, ist, dass vielleicht Reproduktion, Gehirnverarbeitung und Regeneration näher sind, als wir denken. Vielleicht teilen sie Wege und Elemente eines gemeinsamen und bisher nicht vollständig verstandenen bioelektrischen Codes.“

Levins Labor wird sich weiterhin auf bioelektrische Prozesse zur Regeneration des Rückenmarks und zur Neuprogrammierung von Tumoren konzentrieren. Sie hoffen auch, ihr Bioreaktor-Experiment bei Säugetieren nachzubilden. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass Mäuse amputierte Fingerspitzen unter den richtigen Bedingungen teilweise regenerieren können, aber ihr Leben an Land behindert diesen Prozess.

„Fast alle guten Regeneratoren sind aquatisch“, sagt Levin. „Sie können sich vorstellen, warum das wichtig ist: Eine Maus, die einen Finger oder eine Hand verliert und dann die empfindlichen regenerativen Zellen beim Laufen in den Bodenbelag mahlt, wird wahrscheinlich keine signifikante Regeneration der Gliedmaßen erfahren.“

Levin plant, als nächstes Sensoren für die Fernüberwachung und optische Stimulation hinzuzufügen, von denen er hofft, dass sie die Kontrolle über die zelluläre Entscheidungsfindung nach einer Verletzung verbessern werden.

Mehr Informationen:
Zellberichte, Herrera-Rincon et al…: „Kurze lokale Anwendung von Progesteron über einen tragbaren Bioreaktor induziert langfristige regenerative Reaktion bei adulten Xenopus-Hindlimb“ https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31573-0, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.10.010

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