Aufbereitetes Toxin auf pflanzlicher Basis besitzt Anti-Tumor-Eigenschaften.

Forscher der Shinshu University in Japan haben herausgefunden, dass die Bearbeitung der chemischen Eigenschaften von Fusicoccinen, einer Art giftiger organischer Verbindung, die von Pilzen zur Vernichtung von Pflanzen produziert wird, sie in Chemikalien mit Antitumor-Eigenschaften in Zellen verwandeln kann. Die Ergebnisse der Studie wurden im September 2018 im Chemistry-A European Journal veröffentlicht.

Obwohl bekannt ist, dass Fusicoccine an mehreren Aktivitäten in der Säugetierzelle beteiligt sind, sind ihre genauen Mechanismen nicht gut verstanden. In Pflanzen binden Fusicoccine strukturell an eine bestimmte Art von Protein, die sogenannten 14-3-3-3 Proteine. Bei Säugetieren sind die gleichen 14-3-3-3 Proteine für die Regulierung mehrerer zellulärer Prozesse verantwortlich, einschließlich Zellwachstum und -tod, Differenzierung und Alterung.

In diesem Zusammenhang untersuchten die Autoren insbesondere die Wirkung eines Modells Fusicoccin auf die Bindung zwischen 14-3-3-3 Proteinen und ihren Partnermolekülen in einem Prozess der Bildung größerer Funktionskomplexe. Die Forscher haben gezeigt, dass eine chemische Schlüsseländerung in der Struktur eines Fusicoccins nicht nur das Bindungsverhalten zwischen einem 14-3-3-3 Protein und seinem Partnermolekül während der Komplexbildung beeinflusst (auch als Protein-Protein-Interaktion, PPI bezeichnet), sondern das Fusicoccin auch in eine toxische Substanz mit der Fähigkeit umgewandelt hat, Zellen zu zerstören, wobei letztere in Krebszellen von besonderer Bedeutung sind.

„Am faszinierendsten ist für uns, dass der einfache Strukturwandel des Fusicoccins, das ansonsten keine Toxizität in menschlichen Zellen besitzt, zu Antikrebsmitteln führen kann“, sagt Dr. Junko Ohkanda, korrespondierender Autor der Forschungsarbeit und Professor am Institut für Landwirtschaft der Shinshu University. „Unsere Studie deutet darauf hin, dass die Verbindung als Stabilisator für Protein-Protein-Interaktionen dient. Nur wenige Beispiele dafür sind bisher bekannt.“

Die Autoren synthetisierten zunächst zwei Modell-Fusicoccine, eines mit einer kritischen Hydroxylgruppe oder einer Region, die ein Wasserstoffmolekül enthält, das an ein Sauerstoffmolekül gebunden ist, und eines ohne Hydroxylgruppe. Dies geschah über eine Reihe von chemischen Reaktionen. Um die Wirkung eines Fusicoccins auf die Protein-Protein-Interaktionen beobachten zu können, verwendeten die Forscher die Fluoreszenzmarkierung. Dies ermöglichte es ihnen, zu unterscheiden, wann ein Protein an eine bestimmte Art von synthetischem Fusicoccin gebunden ist, und die strukturellen Auswirkungen der Anwesenheit oder Abwesenheit der Hydroxylgruppe auf das Protein zu verstehen.

Auch wenn sich Verbindungen, die die Wechselwirkungen zwischen Proteinen regulieren, in der Post-Genom-Ära als neue vielversprechende Wirkstofftargets erwiesen haben und in den letzten zwei Jahrzehnten viel Aufmerksamkeit erregt haben, bleibt die Entwicklung eines synthetischen Moleküls, das diese Funktion hat, eine Herausforderung. „Wir hoffen, ein neues klinisch relevantes Krebsmedikament auf Basis von Fusicoccinen entwickeln zu können, das selektiv Protein-Protein-Interaktionen steuert, die für das Zellüberleben entscheidend sind“, sagt Professor Ohkanda.

Laut Ohkanda ist das Forschungsteam der Ansicht, dass „Fusicoccine eine neue molekulare Grundlage für die Entwicklung sowohl von Antitumormedikamenten als auch von PPI-Inhabern bilden, die für das weitere Verständnis der Zellbiologie sehr wünschenswert sind“. In ihrer zukünftigen Forschung wollen die Autoren vor allem die Wirkungsmechanismen beleuchten. Damit konzentrieren sie sich bereits auf die Identifizierung der zellulären Ziele.

Mehr Informationen:
Junko Ohkanda et al, Strukturelle Auswirkungen von Fusicoccin auf die Upregulation von 14-3-3-3-Phospholigand Wechselwirkung und zytotoxischer Aktivität, Chemie – A European Journal (2018). DOI: 10.1002/chem.20180442828

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