Antibiotikaresistenz ohne die Antibiotika

Antibiotikaresistenz ist eine globale Bedrohung, die jedes Jahr in den Vereinigten Staaten zu mehr als 23.000 Todesfällen führt, so die Centers for Disease Control. Die übermäßige Exposition gegenüber Antibiotika wurde lange Zeit beschuldigt, aber Assistant Professor Mary Dunlop (BME) bringt diese Idee auf den Kopf und stellt fest, dass Bakterien auch ohne Antibiotika-Resistenz entwickeln können.

In einer neuen Forschung, die in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde, entdeckten Dunlop und Co-Autorin Imane El Meouche, eine Postdoc-Forscherin im Labor von Dunlop, einen Zusammenhang zwischen einer Kurzzeitüberlebenstechnik von Bakterien und Langzeitresistenz von Medikamenten.

Seit Jahrzehnten haben sich Wissenschaftler auf die Idee gestützt, dass Arzneimittelresistenz mit einer längeren Exposition gegenüber diesem Medikament einhergeht. El Meouche glaubte das Gleiche und erwartete, dass ihre Forschungen es bestätigen würden. Doch ein Kontrollversuch zeigte neugierig einen bisher ungeprüften Zusammenhang zwischen temporären Schutzmaßnahmen und Mutationen, die zu einer permanenten Arzneimittelresistenz führen.

In der Natur verwenden Bakterien so genannte Effluxpumpen, um Antibiotika und andere Giftstoffe aus der Zelle zu schieben, um sich selbst zu schützen. Diese Pumpen sind kostspielig für die Zelle zu produzieren und verlangsamen das Zellwachstum, da sie die Zellmembran beeinträchtigen und viel Energie verbrauchen. Um den potenziellen Gewinn des Überlebens mit den gewissen Kosten der Pumpenproduktion zu vergleichen, werden Bakterien ihre Wetten absichern, indem sie die Anzahl der Pumpen, die verschiedene Zellen exprimieren, variieren.

„Pumpen sind bekanntlich sehr wichtig für die Antibiotikaresistenz“, sagt Dunlop. „Wir haben festgestellt, dass Zellen mit mehr dieser Pumpen nicht nur von Natur aus resistenter gegen Antibiotika sind, sondern auch in der Lage sind, zu mutieren, um eine höhere Medikamentenresistenz zu erreichen. Der Ausdruck von Pumpen kann ein Sprungbrett zur Medikamentenresistenz sein.“

Einer der überraschenderen Aspekte dieser Ergebnisse ist, dass die Bakterien anfällig für Mutationen waren, die Resistenzen verursachen, obwohl sie nie Antibiotika ausgesetzt waren. Um dies zu testen, haben sie gentechnisch veränderte Bakterien entwickelt, um unterschiedliche Niveaus von Pumpen zu exprimieren. Dann, sagt Dunlop, entschieden sie sich, die Beziehung zwischen der Expression der Effluxpumpe, einem DNA-Reparaturenzym, MutS und der Zellwachstumsrate zu untersuchen.

Sie gingen davon aus, dass, wenn Bakterien ihre DNA dauerhaft mutieren müssen, um eine Antibiotikaresistenz zu entwickeln, ein DNA-Reparaturprotein mit dem Prozess verbunden sein könnte. Und sie hatten Recht – ihre Ergebnisse zeigen, dass es eine umgekehrte Korrelation zwischen der Effluxpumpe und der MutS-Proteinexpression in Bakterien gibt; je mehr Pumpen die Zellen sich für den Einsatz entscheiden, desto weniger MutS-Proteine wird eine Zelle haben.

Die gleiche Denkweise wurde angewandt, als sie den Zusammenhang zwischen Zellwachstumsrate und Expression der Abwasserpumpe betrachteten. Es ist bekannt, dass langsames Zellwachstum zu mehr Mutationen im zellulären genetischen Material führt und die Tatsache, dass eine erhöhte Pumpenexpression und ein langsames Zellwachstum direkt damit zusammenhängen könnten, nicht nur eine Korrelation, sondern eine Ursache für eine permanente, genetische Antibiotikaresistenz bei Bakterien ist.

„Sie sind nicht nur bakterienresistent, weil sie Abwasserpumpen exprimieren, sondern auch anfälliger für Mutationen durch diese anderen Verbindungen“, sagt El Meouche. „Was ich interessant finde, ist, wie die unterschiedliche Expression bestimmter Gene in Zukunft zu dauerhaften genetischen Veränderungen führen kann.“

Dunlop und El Meouche haben bisher drei Teile dieses Mechanismus freigelegt, sind sich aber nicht sicher, wo diese Teile in das größere Antibiotikaresistenzpuzzle passen. Diese Stücke könnten in direktem Zusammenhang stehen und die beobachteten Beziehungen verursachen, oder, wahrscheinlicher, es könnten noch fehlende Glieder in einer Kette von biologischen Ereignissen vorhanden sein, die zu Widerstand führen.

„Wir wissen viel über genetische Veränderungen, die eine Population durch Ereignisse wie die feindliche Umgebung einer Infektion durchlaufen“, sagt Dunlop. „Aber wir wissen nicht viel über den ersten Schritt, wie sich ein einzelnes Bakterium von anfällig für Resistenzen verändert.“

Dieser erste Schritt ist ein Teil des Puzzles, das sie weiterhin zusammenstellen werden. Dieser Befund eröffnet die Möglichkeit zu erforschen, wie genau diese Zellen in Abwesenheit von Antibiotika eine Antibiotikaresistenz entwickeln können, und dann möglicherweise Wege zu entwickeln, diesen Weg zu blockieren und die Resistenz einzudämmen.

Mehr Informationen:
Imane El Meouche et al. Heterogenität in der Expression von Abwasserpumpen prädisponiert antibiotikaresistente Zellen für Mutationen, Science (2018). DOI: 10.1126/science.aar7981

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tekk.tv

Lange Zeit war Paul Florian in der TV-Branche tätig. Schon immer gab es eine Schublade voller Handys (und später Smartphones) in seiner Wohnung. Als Online-Redakteur hat der Nerd in ihm diese Schublade nun für Tekk geöffnet.

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